S-malato de cabozantinib y nivolumab con o sin ipilimumab en el tratamiento de pacientes con tumores genitourinarios metastásicos

Criterios de inclusión:

• Los pacientes en la porción de la fase I deben tener:

  • Diagnóstico histológicamente confirmado de tumor sólido genitourinario metastásico

  • Enfermedad metastásica definida como lesiones nuevas o progresivas en imágenes transversales; Los pacientes deben tener al menos:

    • Un sitio evaluable de la enfermedad
    • O, aparición de una nueva lesión ósea

• Los pacientes en la porción de expansión deben tener:

  • Diagnóstico histológicamente confirmado de metástasis:

    • Carcinoma urotelial de vejiga, uretra, uréter, pelvis renal, O
    • Carcinoma de células renales de células claras O
    • Adenocarcinoma de la vejiga O
    • Carcinoma de células escamosas no resecable del pene O
    • Carcinoma escamoso o de células pequeñas de vejiga, carcinoma medular renal (RMC), carcinoma sarcomatoide de vejiga y de células renales, carcinoma plasmocitoide de vejiga u otra histología rara de cáncer de vejiga/riñón Y

  • Los pacientes con cáncer urotelial o carcinoma de células renales deben tener enfermedad metastásica progresiva definida como lesiones nuevas o progresivas en las imágenes transversales; Los pacientes deben tener al menos:

    • Un sitio medible de enfermedad (según criterios RECIST) o enfermedad ósea por NaF PET/CT
• Los pacientes deben haber progresado con al menos una terapia estándar o no debe haber un tratamiento estándar que haya demostrado prolongar la supervivencia de la enfermedad del paciente (los pacientes con carcinoma urotelial que no son elegibles para cisplatino pueden recibir terapia de protocolo como terapia de primera línea); los pacientes pueden haber recibido cualquier número de agentes citotóxicos previos
• Estado funcional de Karnofsky >= 70 %
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1200/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN); para sujetos con enfermedad de Gilbert conocida o síndrome similar con conjugación lenta de bilirrubina, bilirrubina total =< 3,0 mg/dL
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3,0 x límite superior normal institucional (LSN)
• Creatinina =< 1,5 x ULN O aclaramiento de creatinina >= 40 ml/min/1,73 m ^ 2 (calculado utilizando la ecuación de la Colaboración Epidemiológica de la Enfermedad Renal Crónica [CKD-EPI] o la fórmula de Cockcroft-Gault) para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Albúmina sérica >= 2,8 g/dL
• Lipasa y amilasa = < 2,0 x ULN y sin evidencia radiológica o clínica de pancreatitis
• Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) =< 2
• Fósforo sérico >= límite inferior normal (LLN) (si está por debajo del LLN, para pacientes asintomáticos se puede iniciar el reemplazo si está clínicamente indicado sin retrasar el inicio del tratamiento del estudio)
• Calcio sérico >= LLN (si está por debajo del LLN, para pacientes asintomáticos se puede iniciar el reemplazo si está clínicamente indicado sin retrasar el inicio del tratamiento del estudio)
• Magnesio sérico >= LLN (si está por debajo del LLN, para pacientes asintomáticos se puede iniciar el reemplazo si está clínicamente indicado sin retrasar el inicio del tratamiento del estudio)
• Potasio sérico >= LLN (si está por debajo del LLN, para pacientes asintomáticos se puede iniciar el reemplazo si está clínicamente indicado sin retrasar el inicio del tratamiento del estudio)
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección; las mujeres en edad fértil incluyen mujeres que han experimentado la menarquia y que no se han sometido a una esterilización quirúrgica satisfactoria (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no son posmenopáusicas; la posmenopausia se define como amenorrea >= 12 meses consecutivos; Nota: las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, supresión ovárica o cualquier otra razón reversible.
• Se desconocen los efectos de los fármacos utilizados en este ensayo sobre el feto humano en desarrollo; sin embargo, cabozantinib fue embrioletal en ratas a exposiciones por debajo de la dosis de 140 mg indicada en la etiqueta, con una mayor incidencia de variaciones esqueléticas en ratas y variaciones viscerales y malformaciones en conejos; Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes inhibidores de la tirosina cinasa, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados, como se define a continuación, antes de ingresar al estudio y para la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 7 meses después de completar todos los medicamentos del estudio; las mujeres tratadas o inscritas en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 5 meses posteriores a la finalización de todos los medicamentos del estudio
• Los sujetos sexualmente activos (hombres y mujeres) deben aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera médicamente aceptados (p. ej., preservativos masculinos o femeninos) durante el curso del estudio y durante 5 o 7 meses para mujeres u hombres respectivamente, después de la última dosis del estudio. drogas, incluso si también se usan anticonceptivos orales; todos los sujetos con potencial reproductivo deben aceptar usar tanto un método de barrera como un segundo método de control de la natalidad durante el curso del estudio y durante 5 o 7 meses para mujeres y hombres respectivamente después de la última dosis de los medicamentos del estudio
• La disponibilidad de tejido para la expresión del ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) es obligatoria para la inscripción; sin embargo, si el tejido archivado no está disponible, el paciente tendrá la opción de dar su consentimiento para las biopsias de tejido antes y después del tratamiento; Se recolectarán biopsias de tejido antes del tratamiento (antes de la primera dosis de la terapia) y después del tratamiento (después de al menos 1 dosis, preferiblemente 2 dosis de nivolumab)
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• El sujeto ha recibido quimioterapia citotóxica (incluida la quimioterapia citotóxica en investigación) o agentes biológicos (p. ej., citoquinas o anticuerpos) dentro de las 3 semanas, o nitrosoureas/mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Los pacientes que hayan sido tratados previamente con MET o inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) (excepto los pacientes en la cohorte de cáncer de células renales [RCC]) no son elegibles para las cohortes de expansión, pero pueden inscribirse en la parte de la fase I
• Tratamiento previo con cualquier terapia en el eje de muerte celular programada 1 (PD-1)/PD-L1 o inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T anticitotóxicos (CTLA-4), a menos que se inscriba el carcinoma urotelial con una cohorte de expansión de terapia de inhibición de puntos de control previa

• El sujeto ha recibido radioterapia:

  • En la cavidad torácica o el abdomen dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o tiene complicaciones en curso, o no se ha recuperado ni sanado por completo de la radioterapia previa.
  • Metástasis ósea o cerebral en las 3 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • A cualquier otro sitio dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• El sujeto ha recibido tratamiento con radionúclidos dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de quinasa de molécula pequeña dentro de los 14 días o cinco semividas del compuesto o metabolitos activos, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto ha recibido tratamiento previo con terapia hormonal dentro de los 14 días o cinco semividas del compuesto o metabolitos activos, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; los sujetos que reciben agonistas y antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) pueden participar
• El sujeto ha recibido cualquier otro tipo de agente en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto no se ha recuperado a la línea de base o Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE) = < grado 1 de la toxicidad debido a todas las terapias previas excepto alopecia y otros eventos adversos (AA) no clínicamente significativos definidos como elevación de laboratorio sin síntomas asociados o secuelas
• El sujeto tiene metástasis cerebrales activas o enfermedad epidural; los sujetos con metástasis cerebrales tratados previamente con radiación total del cerebro o radiocirugía o los sujetos con enfermedad epidural tratados previamente con radiación o cirugía que estén asintomáticos y no requieran tratamiento con esteroides durante al menos 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio son elegibles; se permite la resección neuroquirúrgica de metástasis cerebrales o biopsia cerebral si se completa al menos 3 meses antes de comenzar el tratamiento del estudio; Se requieren imágenes cerebrales de referencia con tomografía computarizada con contraste o imágenes por resonancia magnética (IRM) para sujetos con metástasis cerebrales conocidas para confirmar la elegibilidad
• El sujeto tiene una prueba de tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) >= 1,5 x el ULN de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• No se permite el tratamiento concomitante con warfarina. Se permiten aspirina (hasta 325 mg/día), trombina o inhibidores del factor Xa, dosis bajas de warfarina (=<1 mg/día), heparina de bajo peso molecular (HBPM) profiláctica y terapéutica
• El sujeto requiere un tratamiento concomitante crónico de inductores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4) (p. ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital y hierba de San Juan); Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente los textos médicos de referencia, como el Physicians' Desk Reference, que también puede proporcionar esta información; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas

• El sujeto ha experimentado cualquiera de los siguientes:

  • Hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Hemoptisis de >= 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Cualquier otro signo indicativo de hemorragia pulmonar en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• El sujeto tiene un tumor que invade cualquiera de los vasos sanguíneos principales.
• El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto gastrointestinal (GI) (esófago, estómago, intestino delgado o grueso, recto o ano), o cualquier evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib
• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

• Trastornos cardiovasculares que incluyen:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF): clase III (moderada) o clase IV (grave) de la New York Heart Association (NYHA) en el momento de la selección
  • Hipertensión no controlada concurrente definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mmHg sistólica o > 90 mmHg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • El sujeto tiene un intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización; Nota: si se determina que el QTcF inicial es > 500 ms, se deben realizar dos electrocardiogramas (EKG) adicionales separados por al menos 3 minutos; si el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF es =< 500 ms, el sujeto cumple con los requisitos de elegibilidad en este sentido
  • Cualquier antecedente de síndrome de QT largo congénito

  • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

    • Angina de pecho inestable
    • Arritmias cardíacas clínicamente significativas
    • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT] u otro evento isquémico)
    • Infarto de miocardio
    • Miocardiopatía

• Trastornos gastrointestinales, particularmente aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas, que incluyen:

  • Cualquiera de los siguientes que no se hayan resuelto dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

    • Tumor intraabdominal/metástasis que invaden la mucosa GI
    • Enfermedad de úlcera péptica activa
    • Diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis
    • Síndrome de malabsorción

  • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

    • fístula abdominal
    • perforación gastrointestinal
    • Obstrucción intestinal u obstrucción de la salida gástrica
    • absceso intraabdominal; Nota: la resolución completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib, incluso si el absceso se produjo más de 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Otros trastornos asociados con un alto riesgo de formación de fístulas, incluida la colocación de un tubo de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio

• Otros trastornos clínicamente significativos como:

  • Infección activa grave que requiere tratamiento sistémico en los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza en los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Historia del trasplante de órganos.
  • Hipotiroidismo no compensado concurrente o disfunción tiroidea dentro de los 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (para pacientes asintomáticos con una hormona estimulante de la tiroides [TSH] elevada, se puede iniciar el reemplazo de la tiroides si está clínicamente indicado sin retrasar el inicio del tratamiento del estudio)

  • Antecedentes de cirugía mayor de la siguiente manera:

    • Cirugía mayor dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis de cabozantinib; sin embargo, si no hubo complicaciones en la cicatrización de la herida, los pacientes con cánceres agresivos de crecimiento rápido pueden comenzar tan pronto como a las 6 semanas si la herida se ha curado por completo después de la cirugía.
    • Cirugía menor dentro de 1 mes de la primera dosis de cabozantinib si no hubo complicaciones en la cicatrización de la herida o dentro de los 3 meses de la primera dosis de cabozantinib si hubo complicaciones de la herida excluyendo biopsias centrales y colocación de Mediport
  • Además, la cicatrización completa de la herida de una cirugía previa debe confirmarse al menos 28 días antes de la primera dosis de cabozantinib, independientemente del tiempo transcurrido desde la cirugía.
• El sujeto no puede tragar tabletas.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• El sujeto no puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar completamente con el investigador o la persona designada.
• Para estudios de enfermedades específicas: el sujeto ha tenido evidencia dentro de los 2 años posteriores al inicio del tratamiento del estudio de otra neoplasia maligna que requirió tratamiento sistémico
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cabozantinib, nivolumab, ipilimumab u otros agentes utilizados en el estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque cabozantinib es un inhibidor de la tirosina quinasa con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con cabozantinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con cabozantinib; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles si reciben una dosis estable de terapia antirretroviral altamente activa (HAART), los recuentos de grupos de diferenciación (CD)4 son superiores a 350 y la carga viral es indetectable
• Los pacientes están excluidos si tienen una prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica una infección aguda o crónica.
• Deben excluirse los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría recidivar, que podría afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos; estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunitario, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmunitaria (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave; enfermedad autoinmune sistémica tal como lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedades del tejido conjuntivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y los pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (TEN), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos deben excluirse debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad; los pacientes con vitíligo, deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis, tratados con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos, son elegibles; pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjogren y psoriasis controlada con medicación tópica y pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos deben ser evaluados para la presencia de afectación de órganos diana y potencial necesidad de tratamiento sistémico pero por lo demás debería ser elegible
• Los pacientes pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo (evento precipitante)
• Los pacientes están excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio; los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal < 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa; los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima); se permiten dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides sistémicos, incluso si < 10 mg/día de equivalentes de prednisona; Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
• Los pacientes que han tenido evidencia de diverticulitis activa o aguda, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal y carcinomatosis abdominal, que son factores de riesgo conocidos para la perforación intestinal, deben ser evaluados por la posible necesidad de tratamiento adicional antes de ingresar al estudio.