S-malato de cabozantinibe e nivolumabe com ou sem ipilimumabe no tratamento de pacientes com tumores geniturinários metastáticos

Critério de inclusão:

• Os pacientes na porção da fase I devem ter:

  • Diagnóstico confirmado histologicamente de tumor sólido geniturinário metastático

  • Doença metastática definida como lesões novas ou progressivas em imagens transversais; os pacientes devem ter pelo menos:

    • Um local avaliável da doença
    • Ou, aparecimento de uma nova lesão óssea

• Os pacientes na porção de expansão devem ter:

  • Diagnóstico confirmado histologicamente de metastático:

    • Carcinoma urotelial da bexiga, uretra, ureter, pelve renal, OU
    • Carcinoma renal de células claras OU
    • Adenocarcinoma da bexiga OU
    • Carcinoma espinocelular não ressecável do pênis OU
    • Carcinoma escamoso ou de pequenas células da bexiga, carcinoma medular renal (RMC), bexiga sarcomatoide e carcinomas de células renais, carcinoma plasmocitoide da bexiga ou outra histologia rara de câncer de bexiga/rim E

  • Pacientes com câncer urotelial ou carcinoma de células renais devem ter doença metastática progressiva definida como lesões novas ou progressivas em imagens transversais; os pacientes devem ter pelo menos:

    • Um local mensurável da doença (de acordo com os critérios RECIST) ou doença óssea por NaF PET/CT
• Os pacientes devem ter progredido com pelo menos uma terapia padrão ou não deve haver nenhum tratamento padrão que tenha demonstrado prolongar a sobrevida para a doença do paciente (pacientes com carcinoma urotelial inelegíveis para cisplatina podem receber terapia de protocolo como terapia de primeira linha); os pacientes podem ter recebido qualquer número de agentes citotóxicos anteriores
• Status de desempenho de Karnofsky >= 70%
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.200/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior da normalidade (LSN); para indivíduos com doença de Gilbert conhecida ou síndrome semelhante com conjugação lenta de bilirrubina, bilirrubina total = < 3,0 mg/dL
• Aspartato aminotransferase (AST) (tranaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3,0 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Creatinina =< 1,5 x LSN OU depuração de creatinina >= 40 mL/min/1,73 m^2 (calculado usando a equação da Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica [CKD-EPI] ou a fórmula de Cockcroft-Gault) para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Albumina sérica >= 2,8 g/dL
• Lipase e amilase =< 2,0 x LSN e nenhuma evidência radiológica ou clínica de pancreatite
• Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) =< 2
• Fósforo sérico >= limite inferior do normal (LLN) (se abaixo do LIN, para pacientes assintomáticos, a substituição pode ser iniciada se clinicamente indicado sem atrasar o início do tratamento do estudo)
• Cálcio sérico >= LIN (se abaixo de LIN, para pacientes assintomáticos, a substituição pode ser iniciada se clinicamente indicado sem atrasar o início do tratamento do estudo)
• Magnésio sérico >= LLN (se abaixo de LIN, para pacientes assintomáticos, a substituição pode ser iniciada se clinicamente indicado sem atrasar o início do tratamento do estudo)
• Potássio sérico >= LIN (se abaixo de LIN, para pacientes assintomáticos, a substituição pode ser iniciada se clinicamente indicado sem atrasar o início do tratamento do estudo)
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem; mulheres com potencial para engravidar incluem mulheres que tiveram menarca e que não foram submetidas à esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não estão na pós-menopausa; a pós-menopausa é definida como amenorreia >= 12 meses consecutivos; Nota: as mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, supressão ovariana ou qualquer outro motivo reversível
• Os efeitos das drogas usadas neste estudo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; no entanto, o cabozantinibe foi embrioletal em ratos com exposições abaixo da dose de 140 mg indicada na bula, com aumento da incidência de variações esqueléticas em ratos e variações viscerais e malformações em coelhos; por esta razão e porque os agentes inibidores de tirosina quinase, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada, conforme definido abaixo, antes da entrada no estudo e para a duração da participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 7 meses após a conclusão de todos os medicamentos do estudo; as mulheres tratadas ou inscritas neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e por 5 meses após a conclusão de todos os medicamentos do estudo
• Indivíduos sexualmente ativos (homens e mulheres) devem concordar em usar métodos anticoncepcionais de barreira clinicamente aceitos (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) durante o curso do estudo e por 5 ou 7 meses para mulheres ou homens, respectivamente, após a última dose do estudo medicamentos, mesmo que também sejam usados ​​anticoncepcionais orais; todos os indivíduos com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método de barreira e um segundo método de controle de natalidade durante o estudo e por 5 ou 7 meses para mulheres e homens, respectivamente, após a última dose dos medicamentos do estudo
• A disponibilidade de tecido para a expressão do ligante 1 de morte celular programada (PD-L1) é obrigatória para inscrição; no entanto, se o tecido arquivado não estiver disponível, o paciente terá a opção de consentir com biópsias de tecido pré e pós-tratamento; biópsias de tecido serão coletadas antes do tratamento (antes da primeira dose da terapia) e após o tratamento (após pelo menos 1 dose, de preferência 2 doses de nivolumab)
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• O sujeito recebeu quimioterapia citotóxica (incluindo quimioterapia citotóxica experimental) ou agentes biológicos (por exemplo, citocinas ou anticorpos) dentro de 3 semanas, ou nitrosoureas/mitomicina C dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Pacientes que foram previamente tratados com MET ou inibidores do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) (exceto para pacientes na coorte de câncer de células renais [RCC]) não são elegíveis para as coortes de expansão, mas podem se inscrever na fase I
• Tratamento prévio com qualquer terapia no eixo de morte celular programada 1 (PD-1)/PD-L1 ou inibidores da proteína 4 associada a linfócitos T anti-citotóxicos (CTLA-4), a menos que se inscreva o carcinoma urotelial com coorte de expansão de terapia de inibição de checkpoint anterior

• O sujeito recebeu radioterapia:

  • Para a cavidade torácica ou abdômen dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou tem complicações contínuas, ou está sem recuperação completa e cura da radioterapia anterior
  • Para metástase óssea ou cerebral dentro de 3 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Para qualquer outro local(is) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito recebeu tratamento com radionuclídeos dentro de 6 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito recebeu tratamento anterior com um inibidor de quinase de molécula pequena dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas do composto ou metabólitos ativos, o que for mais longo, antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito recebeu tratamento anterior com terapia hormonal dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas do composto ou metabólitos ativos, o que for mais longo, antes da primeira dose do tratamento do estudo; indivíduos que recebem agonistas e antagonistas do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) podem participar
• O sujeito recebeu qualquer outro tipo de agente experimental dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito não se recuperou da linha de base ou dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) = < grau 1 de toxicidade devido a todas as terapias anteriores, exceto alopecia e outros eventos adversos (EAs) não clinicamente significativos definidos como elevação de laboratório sem sintomas associados ou sequelas
• O sujeito tem metástases cerebrais ativas ou doença epidural; indivíduos com metástases cerebrais previamente tratados com radiação cerebral total ou radiocirurgia ou indivíduos com doença epidural previamente tratados com radiação ou cirurgia que são assintomáticos e não requerem tratamento com esteroides por pelo menos 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo são elegíveis; ressecção neurocirúrgica de metástases cerebrais ou biópsia cerebral é permitida se concluída pelo menos 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo; imagem cerebral basal com tomografia computadorizada com contraste ou ressonância magnética (MRI) para indivíduos com metástases cerebrais conhecidas é necessária para confirmar a elegibilidade
• O sujeito tem teste de tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) >= 1,5 x LSN laboratorial dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Nenhum tratamento concomitante com varfarina é permitido. Aspirina (até 325 mg/dia), trombina ou inibidores do fator Xa, varfarina em baixa dose (=<1 mg/dia), heparina de baixo peso molecular (HBPM) profilática e terapêutica são permitidos
• O sujeito requer tratamento concomitante crônico de indutores fortes do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) (por exemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erva de São João); Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente os textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, que também pode fornecer essas informações; como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico

• O sujeito experimentou qualquer um dos seguintes:

  • Sangramento gastrointestinal clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Hemoptise de >= 0,5 colher de chá (2,5 mL) de glóbulos vermelhos dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Quaisquer outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito tem tumor invadindo qualquer vaso sanguíneo importante
• O sujeito tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal (GI) (esôfago, estômago, intestino delgado ou grosso, reto ou ânus) ou qualquer evidência de tumor endotraqueal ou endobrônquico dentro de 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe
• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

• Distúrbios cardiovasculares, incluindo:

  • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC): New York Heart Association (NYHA) classe III (moderada) ou classe IV (grave) no momento da triagem
  • Hipertensão não controlada concomitante definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mmHg sistólica ou > 90 mmHg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo
  • O sujeito tem um intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de 28 dias antes da randomização; Observação: se o QTcF inicial for > 500 ms, devem ser realizados dois eletrocardiogramas (ECGs) adicionais separados por pelo menos 3 minutos; se a média desses três resultados consecutivos para QTcF for =< 500 ms, o sujeito atende à elegibilidade a esse respeito
  • Qualquer história de síndrome do QT longo congênito

  • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

    • Angina de peito instável
    • Arritmias cardíacas clinicamente significativas
    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT] ou outro evento isquêmico)
    • Infarto do miocárdio
    • cardiomiopatia

• Distúrbios gastrointestinais, particularmente aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula, incluindo:

  • Qualquer um dos seguintes que não foram resolvidos dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

    • Tumor/metástases intra-abdominais invadindo a mucosa gastrointestinal
    • Úlcera péptica ativa
    • Diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite
    • Síndrome de má absorção

  • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

    • Fístula abdominal
    • Perfuração gastrointestinal
    • Obstrução intestinal ou obstrução da saída gástrica
    • Abscesso intra-abdominal; Observação: a resolução completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes de iniciar o tratamento com cabozantinibe, mesmo que o abscesso tenha ocorrido mais de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Outros distúrbios associados a um alto risco de formação de fístula, incluindo colocação de tubo de gastrostomia endoscópica percutânea (PEG) dentro de 3 meses antes da primeira dose da terapia do estudo

• Outros distúrbios clinicamente significativos, como:

  • Infecção ativa grave que requer tratamento sistêmico dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • História do transplante de órgãos
  • Hipotireoidismo descompensado concomitante ou disfunção da tireoide dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo (para pacientes assintomáticos com hormônio estimulante da tireoide [TSH] elevado, a reposição da tireoide pode ser iniciada se clinicamente indicado sem atrasar o início do tratamento do estudo)

  • Histórico de cirurgia de grande porte como segue:

    • Cirurgia de grande porte dentro de 3 meses após a primeira dose de cabozantinibe; no entanto, se não houver complicações na cicatrização de feridas, pacientes com cânceres agressivos de crescimento rápido podem começar em até 6 semanas se a ferida cicatrizar completamente após a cirurgia
    • Cirurgia menor dentro de 1 mês após a primeira dose de cabozantinibe se não houver complicações na cicatrização da ferida ou dentro de 3 meses após a primeira dose de cabozantinibe se houver complicações na ferida excluindo biópsias centrais e colocação de Mediport
  • Além disso, a cicatrização completa da ferida de uma cirurgia anterior deve ser confirmada pelo menos 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe, independentemente do tempo desde a cirurgia
• O sujeito é incapaz de engolir comprimidos
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• O sujeito não pode ou não quer cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador ou pessoa designada
• Para estudos específicos da doença: o sujeito teve evidência dentro de 2 anos do início do tratamento do estudo de outra malignidade que exigiu tratamento sistêmico
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a cabozantinibe, nivolumabe, ipilimumabe ou outros agentes utilizados no estudo
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o cabozantinibe é um inibidor de tirosina quinase com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com cabozantinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com cabozantinibe; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Os pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) são elegíveis se estiverem em dose estável de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART), contagens de grupos de diferenciação (CD)4 superiores a 350 e carga viral indetectável
• Os pacientes são excluídos se tiverem um teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica
• Devem ser excluídos doentes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que possa recorrer, que possa afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor incluindo corticosteróides sistémicos; estes incluem, mas não estão limitados a, pacientes com histórico de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis; doença autoimune sistémica tal como lúpus eritematoso sistémico (SLE), doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória do intestino (DII), doença de Crohn, colite ulcerosa, hepatite; e pacientes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica devem ser excluídos devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença; pacientes com vitiligo, deficiências endócrinas incluindo tireoidite tratadas com hormônios de reposição incluindo corticosteroides fisiológicos são elegíveis; pacientes com artrite reumatoide e outras artropatias, síndrome de Sjogren e psoríase controlada com medicação tópica e pacientes com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares (FAN), anticorpos antitireoidianos devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e potencial necessidade de tratamento sistêmico mas de outra forma deveria ser elegível
• Os pacientes podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo (evento precipitante)
• Os pacientes são excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento do estudo; esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal < 10 mg diários de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa; os pacientes podem usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima); doses fisiológicas de reposição de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo que equivalentes a prednisona < 10 mg/dia; um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato) é permitido
• Pacientes que tiveram evidências de diverticulite ativa ou aguda, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal e carcinomatose abdominal, que são fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal, devem ser avaliados quanto à necessidade potencial de tratamento adicional antes de iniciar o estudo