S-jabłczan kabozantynibu i niwolumab z ipilimumabem lub bez w leczeniu pacjentów z przerzutowymi nowotworami układu moczowo-płciowego

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci w fazie I muszą mieć:

  • Histologicznie potwierdzone rozpoznanie przerzutowego guza litego układu moczowo-płciowego

  • Choroba przerzutowa zdefiniowana jako nowe lub postępujące zmiany w obrazowaniu przekrojowym; pacjenci muszą mieć co najmniej:

    • Jedno możliwe do oceny miejsce choroby
    • Lub pojawienie się jednej nowej zmiany kostnej

• Pacjenci w części rozszerzającej muszą mieć:

  • Histologicznie potwierdzone rozpoznanie przerzutów:

    • Rak urotelialny pęcherza moczowego, cewki moczowej, moczowodu, miedniczki nerkowej, OR
    • Rak jasnokomórkowy nerki LUB
    • Gruczolakorak pęcherza moczowego LUB
    • Nieoperacyjny rak płaskonabłonkowy prącia LUB
    • Rak kolczystokomórkowy lub drobnokomórkowy pęcherza moczowego, rak rdzeniasty nerki (RMC), mięsakowaty rak pęcherza moczowego i raki nerkowokomórkowe, rak plazmacytoidalny pęcherza moczowego lub inny rzadki rak pęcherza moczowego/nerki o histologii ORAZ

  • Pacjenci z rakiem urotelialnym lub rakiem nerkowokomórkowym muszą mieć postępującą chorobę przerzutową zdefiniowaną jako nowe lub postępujące zmiany w obrazowaniu przekrojowym; pacjenci muszą mieć co najmniej:

    • Jedno mierzalne miejsce choroby (zgodnie z kryteriami RECIST) lub choroby kości za pomocą NaF PET/CT
• Pacjenci muszą mieć progresję po co najmniej jednej standardowej terapii lub nie może istnieć standardowe leczenie, które, jak wykazano, przedłuża przeżycie choroby pacjenta (pacjenci z rakiem urotelialnym, którzy nie kwalifikują się do leczenia cisplatyną, mogą otrzymać terapię opartą na protokole jako terapię pierwszego rzutu); pacjenci mogli otrzymać wcześniej dowolną liczbę leków cytotoksycznych
• Status wydajności Karnofsky'ego >= 70%
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1200/ml
• Płytki >= 75 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN); dla osób ze stwierdzoną chorobą Gilberta lub podobnym zespołem z powolną koniugacją bilirubiny, bilirubina całkowita =< 3,0 mg/dl
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3,0 x górna granica normy (GGN) w placówce
• Kreatynina =< 1,5 x GGN LUB klirens kreatyniny >= 40 ml/min/1,73 m^2 (obliczone przy użyciu równania CKD-EPI lub wzoru Cockcrofta-Gaulta) dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Albumina surowicy >= 2,8 g/dl
• Lipaza i amylaza =< 2,0 x GGN i brak radiologicznych lub klinicznych objawów zapalenia trzustki
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) =< 2
• Stężenie fosforu w surowicy >= dolna granica normy (DGN) (jeśli jest poniżej DGN, u pacjentów bezobjawowych można rozpocząć wymianę, jeśli istnieją wskazania kliniczne, bez opóźniania rozpoczęcia leczenia w ramach badania)
• Stężenie wapnia w surowicy >= DGN (jeśli jest poniżej DGN, u pacjentów bezobjawowych można rozpocząć wymianę, jeśli jest to klinicznie wskazane, bez opóźniania rozpoczęcia leczenia w ramach badania)
• Stężenie magnezu w surowicy >= DGN (jeśli jest poniżej DGN, u pacjentów bezobjawowych można rozpocząć wymianę, jeśli jest to klinicznie wskazane bez opóźniania rozpoczęcia leczenia w ramach badania)
• Stężenie potasu w surowicy >= DGN (jeśli jest poniżej DGN, u pacjentów bezobjawowych można rozpocząć wymianę, jeśli jest to klinicznie wskazane bez opóźniania rozpoczęcia leczenia w ramach badania)
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego; kobiety w wieku rozrodczym obejmują kobiety, które doświadczyły pierwszej miesiączki i które nie zostały poddane skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie są po menopauzie; postmenopauzę definiuje się jako brak miesiączki >= 12 kolejnych miesięcy; Uwaga: kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, supresją jajników lub jakąkolwiek inną odwracalną przyczyną
• Wpływ leków stosowanych w tym badaniu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany; jednak kabozantynib powodował śmierć zarodka u szczurów przy ekspozycji poniżej dawki 140 mg podanej na etykiecie, ze zwiększoną częstością występowania zmian szkieletowych u szczurów oraz zmian i wad rozwojowych trzewnych u królików; z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory kinazy tyrozynowej, jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu, mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji, jak zdefiniowano poniżej, przed włączeniem do badania i dla czas trwania udziału w badaniu; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 7 miesięcy po zakończeniu przyjmowania wszystkich badanych leków; kobiety leczone lub włączone do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, w czasie trwania udziału w badaniu i przez 5 miesięcy po zakończeniu przyjmowania wszystkich badanych leków
• Osoby aktywne seksualnie (mężczyźni i kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych barierowych metod antykoncepcji (np. prezerwatywy dla mężczyzn lub kobiet) w trakcie trwania badania oraz odpowiednio przez 5 lub 7 miesięcy w przypadku kobiet lub mężczyzn po przyjęciu ostatniej dawki badania leki, nawet jeśli stosuje się również doustne środki antykoncepcyjne; wszystkie osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie zarówno metody barierowej, jak i drugiej metody antykoncepcji w trakcie trwania badania oraz przez 5 lub 7 miesięcy odpowiednio dla kobiet i mężczyzn po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków
• Dostępność tkanki do ekspresji ligandu programowanej śmierci komórki 1 (PD-L1) jest obowiązkowa dla rejestracji; jednak jeśli zarchiwizowana tkanka jest niedostępna, pacjent będzie miał możliwość wyrażenia zgody na biopsje tkanek przed i po leczeniu; biopsje tkanek będą pobierane przed leczeniem (przed pierwszą dawką terapii) i po leczeniu (po co najmniej 1 dawce, najlepiej 2 dawkach niwolumabu)
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnik otrzymał chemioterapię cytotoksyczną (w tym badaną chemioterapię cytotoksyczną) lub środki biologiczne (np. cytokiny lub przeciwciała) w ciągu 3 tygodni lub nitrozomoczniki/mitomycynę C w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni MET lub inhibitorami receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR) (z wyjątkiem kohorty pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym [RCC]) nie kwalifikują się do kohort rozszerzających, ale mogą zostać włączeni do fazy I części
• Wcześniejsze leczenie jakąkolwiek terapią na osi programowanej śmierci komórki 1 (PD-1)/PD-L1 lub inhibitorami białka związanego z limfocytami T 4 (CTLA-4) o działaniu przeciwcytotoksycznym, chyba że włączono raka urotelialnego z wcześniejszą kohortą terapii hamującej punkt kontrolny

• Pacjent otrzymał radioterapię:

  • Do klatki piersiowej lub jamy brzusznej w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku lub z trwającymi powikłaniami lub bez całkowitego wyzdrowienia i wygojenia po wcześniejszej radioterapii
  • Do przerzutów do kości lub mózgu w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
  • Do innych ośrodków w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Pacjent otrzymał leczenie radionuklidem w ciągu 6 tygodni od pierwszej dawki badanego leku
• Pacjent otrzymał wcześniej leczenie drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania związku lub aktywnych metabolitów, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed pierwszą dawką badanego leku
• Pacjent był wcześniej leczony terapią hormonalną w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania związku lub aktywnych metabolitów, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed pierwszą dawką badanego leku; osoby otrzymujące agonistów i antagonistów hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) mogą uczestniczyć
• Pacjent otrzymał jakikolwiek inny rodzaj badanego środka w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku
• Pacjent nie powrócił do stanu początkowego lub do poziomu Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< stopnia 1 od toksyczności spowodowanej wszystkimi wcześniejszymi terapiami z wyjątkiem łysienia i innych nieklinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych (AE) zdefiniowanych jako uniesienie w laboratorium bez towarzyszących objawów lub następstwa
• Pacjent ma aktywne przerzuty do mózgu lub chorobę nadtwardówkową; kwalifikują się pacjenci z przerzutami do mózgu leczeni wcześniej naświetlaniem całego mózgu lub radiochirurgią lub pacjenci z chorobą nadtwardówkową leczoną wcześniej napromieniowaniem lub zabiegiem chirurgicznym, którzy nie mają objawów i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; neurochirurgiczna resekcja przerzutów do mózgu lub biopsja mózgu jest dozwolona, ​​jeśli została zakończona co najmniej 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; podstawowe obrazowanie mózgu za pomocą tomografii komputerowej ze wzmocnieniem kontrastowym lub rezonansu magnetycznego (MRI) u pacjentów ze znanymi przerzutami do mózgu jest wymagane w celu potwierdzenia kwalifikacji
• U pacjenta czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) >= 1,5 x laboratoryjna górna granica normy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Jednoczesne leczenie warfaryną jest niedozwolone. Aspiryna (do 325 mg/dobę), inhibitory trombiny lub czynnika Xa, warfaryna w małej dawce (=<1 mg/dobę), profilaktyczna i terapeutyczna heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH) są dozwolone
• Pacjent wymaga przewlekłego jednoczesnego leczenia silnymi induktorami polipeptydu 4 (CYP3A4) z rodziny 3, podrodziny A cytochromu P450 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital i ziele dziurawca); Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie medycznych tekstów referencyjnych, takich jak Physicians' Desk Reference, które mogą również zawierać te informacje; w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy

• Podmiot doświadczył któregokolwiek z poniższych:

  • Klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Krwioplucie >= 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku
  • Wszelkie inne objawy wskazujące na krwotok płucny w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Pacjent ma guza naciekającego jakiekolwiek większe naczynia krwionośne
• U pacjenta stwierdzono nowotwór naciekający przewód pokarmowy (przełyk, żołądek, jelito cienkie lub grube, odbytnicę lub odbyt) lub guz wewnątrztchawiczy lub wewnątrzoskrzelowy w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu
• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

• Zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

  • Zastoinowa niewydolność serca (CHF): klasa III według New York Heart Association (NYHA) (umiarkowana) lub klasa IV (ciężka) w czasie badania przesiewowego
  • Współistniejące niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mmHg skurczowe lub > 90 mmHg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku
  • Pacjent ma skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms w ciągu 28 dni przed randomizacją; Uwaga: jeśli początkowy odstęp QTcF wynosi > 500 ms, należy wykonać dwa dodatkowe elektrokardiogramy (EKG) w odstępie co najmniej 3 minut; jeśli średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF wynosi =< 500 ms, badany spełnia kryteria kwalifikacyjne w tym zakresie
  • Każda historia wrodzonego zespołu długiego QT

  • którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

    • Niestabilna dusznica bolesna
    • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca
    • Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA] lub inne zdarzenie niedokrwienne)
    • Zawał mięśnia sercowego
    • Kardiomiopatia

• Zaburzenia żołądka i jelit, szczególnie związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym:

  • Którekolwiek z poniższych objawów, które nie ustąpiły w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

    • Guz wewnątrzbrzuszny/przerzuty naciekające błonę śluzową przewodu pokarmowego
    • Aktywna choroba wrzodowa
    • Zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego
    • Zespół złego wchłaniania

  • którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

    • Przetoka brzuszna
    • Perforacja przewodu pokarmowego
    • Niedrożność jelit lub niedrożność ujścia żołądka
    • ropień wewnątrzbrzuszny; Uwaga: przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem należy potwierdzić całkowite ustąpienie ropnia w jamie brzusznej, nawet jeśli ropień wystąpił wcześniej niż 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Inne zaburzenia związane z wysokim ryzykiem powstania przetoki, w tym założenie przezskórnej gastrostomii endoskopowej (PEG) w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanej terapii

• Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak:

  • Ciężkie czynne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Poważna niegojąca się rana/owrzodzenie/złamanie kości w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku
  • Historia przeszczepów narządów
  • Jednoczesna niewyrównana niedoczynność tarczycy lub dysfunkcja tarczycy w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku (u bezobjawowych pacjentów z podwyższonym stężeniem hormonu tyreotropowego [TSH] można rozpocząć wymianę tarczycy, jeśli jest to klinicznie wskazane, bez opóźniania rozpoczęcia leczenia badanego leku)

  • Historia poważnych operacji w następujący sposób:

    • Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 3 miesięcy od podania pierwszej dawki kabozantynibu; jeśli jednak nie wystąpiły powikłania w gojeniu się rany, pacjenci z szybko rozwijającymi się agresywnymi nowotworami mogą rozpocząć leczenie już po 6 tygodniach, jeśli rana pooperacyjna całkowicie się zagoiła
    • Drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 1 miesiąca od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli nie wystąpiły powikłania w gojeniu się rany lub w ciągu 3 miesięcy od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli wystąpiły powikłania w ranie z wyłączeniem biopsji gruboigłowej i umieszczenia Mediport
  • Ponadto należy potwierdzić całkowite wygojenie rany po wcześniejszej operacji co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu, niezależnie od czasu, jaki upłynął od operacji
• Pacjent nie jest w stanie połykać tabletek
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
• Uczestnik nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem lub wyznaczoną osobą
• W przypadku badań dotyczących konkretnej choroby: pacjent miał dowody w ciągu 2 lat od rozpoczęcia leczenia w ramach badania na inny nowotwór złośliwy, który wymagał leczenia ogólnoustrojowego
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do kabozantynibu, niwolumabu, ipilimumabu lub innych środków stosowanych w badaniu
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ kabozantynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki kabozantynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona kabozantynibem; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) kwalifikują się, jeśli otrzymują stabilną dawkę wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART), liczba klastrów różnicowania (CD)4 jest większa niż 350, a miano wirusa jest niewykrywalne
• Pacjenci są wykluczani, jeśli mają pozytywny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję
• Należy wykluczyć pacjentów z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną, która może nawrócić w wywiadzie, co może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów; obejmują one, ale nie wyłącznie, pacjentów z chorobą neurologiczną pochodzenia immunologicznego w wywiadzie, stwardnieniem rozsianym, neuropatią autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespołem Guillain-Barre, myasthenia gravis; układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE), choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, choroba zapalna jelit (IBD), choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby; a pacjenci z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem fosfolipidowym w wywiadzie powinni zostać wykluczeni ze względu na ryzyko nawrotu lub zaostrzenia choroby; kwalifikują się pacjenci z bielactwem, niedoborami endokrynologicznymi, w tym zapaleniem tarczycy, leczeni hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi kortykosteroidami; pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi artropatiami, zespołem Sjogrena i łuszczycą kontrolowanych lekami miejscowymi oraz pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA), przeciwciała przeciwtarczycowe, należy ocenić pod kątem obecności zajęcia narządów docelowych i potencjalnej potrzeby leczenia ogólnoustrojowego ale poza tym powinny być kwalifikowalne
• Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego (zdarzenie wywołujące)
• Pacjenci są wykluczeni, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku; wziewne lub miejscowe steroidy i dawki substytucyjne nadnerczy < 10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej; pacjentom wolno stosować miejscowo, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym); fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone, nawet jeśli < 10 mg/dobę równoważnika prednizonu; dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy)
• Pacjenci, u których stwierdzono czynne lub ostre zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej, niedrożność przewodu pokarmowego i raka jamy brzusznej, które są znanymi czynnikami ryzyka perforacji jelit, powinni zostać poddani ocenie pod kątem potencjalnej potrzeby dodatkowego leczenia przed przystąpieniem do badania