Cabozantinib S-Malat und Nivolumab mit oder ohne Ipilimumab bei der Behandlung von Patienten mit metastasierten Urogenitaltumoren

Einschlusskriterien:

• Patienten im Phase-I-Teil müssen Folgendes haben:

  • Histologisch bestätigte Diagnose eines metastasierten soliden Urogenitaltumors

  • Metastasen, definiert als neue oder fortschreitende Läsionen in der Schnittbildgebung; Patienten müssen mindestens haben:

    • Eine auswertbare Krankheitsstelle
    • Oder das Auftreten einer neuen Knochenläsion

• Patienten im Expansionsabschnitt müssen Folgendes haben:

  • Histologisch bestätigte Diagnose von Metastasen:

    • Urothelkarzinom der Blase, Harnröhre, Harnleiter, Nierenbecken, OR
    • Klarzelliges Nierenzellkarzinom ODER
    • Adenokarzinom der Blase ODER
    • Nicht resezierbares Plattenepithelkarzinom des Penis ODER
    • Plattenepithelkarzinom oder kleinzelliges Karzinom der Blase, medulläres Nierenkarzinom (RMC), sarkomatoides Blasen- und Nierenzellkarzinom, plasmazytoides Karzinom der Blase oder andere seltene Blasen-/Nierenkrebs-Histologie UND

  • Patienten mit Urothelkrebs oder Nierenzellkarzinom müssen eine fortschreitende metastatische Erkrankung haben, die als neue oder fortschreitende Läsionen in der Querschnittsbildgebung definiert ist; Patienten müssen mindestens haben:

    • Eine messbare Erkrankungsstelle (gemäß RECIST-Kriterien) oder Knochenerkrankung durch NaF-PET/CT
• Die Patienten müssen entweder unter mindestens einer Standardtherapie Fortschritte gemacht haben oder es darf keine Standardbehandlung geben, die nachweislich das Überleben der Erkrankung des Patienten verlängert (Patienten mit Urothelkarzinom, die für Cisplatin nicht geeignet sind, können eine Protokolltherapie als Erstlinientherapie erhalten); Patienten können eine beliebige Anzahl von früheren zytotoxischen Mitteln erhalten haben
• Karnofsky-Leistungsstatus >= 70 %
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.200/μl
• Blutplättchen >= 75.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); bei Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit oder einem ähnlichen Syndrom mit langsamer Konjugation von Bilirubin, Gesamtbilirubin = < 3,0 mg/dL
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Kreatinin = < 1,5 x ULN ODER Kreatinin-Clearance >= 40 ml/min/1,73 m^2 (berechnet mit der Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]-Gleichung oder der Cockcroft-Gault-Formel) für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl
• Lipase und Amylase = < 2,0 x ULN und kein radiologischer oder klinischer Hinweis auf Pankreatitis
• Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) = < 2
• Serumphosphat >= untere Grenze des Normalwerts (LLN) (wenn unter LLN, kann bei asymptomatischen Patienten eine Substitution eingeleitet werden, wenn klinisch indiziert, ohne den Beginn der Studienbehandlung zu verzögern)
• Serumkalzium >= LLN (wenn unter LLN, kann bei asymptomatischen Patienten eine Substitution eingeleitet werden, wenn klinisch indiziert, ohne den Beginn der Studienbehandlung zu verzögern)
• Serummagnesium >= LLN (wenn unter LLN, kann bei asymptomatischen Patienten eine Substitution eingeleitet werden, wenn klinisch indiziert, ohne den Beginn der Studienbehandlung zu verzögern)
• Serumkalium >= LLN (wenn unter LLN, kann bei asymptomatischen Patienten eine Substitution eingeleitet werden, wenn klinisch indiziert, ohne den Beginn der Studienbehandlung zu verzögern)
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben; Frauen im gebärfähigen Alter schließen Frauen mit Menarche ein, die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen haben (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) oder die nicht postmenopausal sind; Postmenopause ist definiert als Amenorrhoe >= 12 aufeinanderfolgende Monate; Hinweis: Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ovarielle Suppression oder einen anderen reversiblen Grund zurückzuführen ist
• Die Auswirkungen der in dieser Studie verwendeten Medikamente auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Cabozantinib war jedoch bei Ratten bei Expositionen unterhalb der 140-mg-Dosis in der Kennzeichnung embryoletal, mit einer erhöhten Inzidenz von Skelettvariationen bei Ratten und viszeralen Variationen und Missbildungen bei Kaninchen; Aus diesem Grund und weil Tyrosinkinase-Hemmer sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie zustimmen, eine angemessene Verhütung, wie unten definiert, anzuwenden die Dauer der Studienteilnahme; sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 7 Monate nach Abschluss aller Studienmedikationen eine angemessene Verhütung anzuwenden; Frauen, die in diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 5 Monate nach Abschluss aller Studienmedikationen eine angemessene Verhütung anzuwenden
• Sexuell aktive Probanden (Männer und Frauen) müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondome für Männer oder Frauen) während der Studie und für 5 oder 7 Monate für Frauen bzw. Männer nach der letzten Dosis der Studie zu verwenden Medikamente, auch wenn orale Kontrazeptiva verwendet werden; Alle gebärfähigen Probanden müssen zustimmen, sowohl eine Barrieremethode als auch eine zweite Methode der Empfängnisverhütung während der Studie und für 5 oder 7 Monate für Frauen bzw. Männer nach der letzten Dosis der Studienmedikamente anzuwenden
• Die Gewebeverfügbarkeit für die Expression des programmierten Zelltodliganden 1 (PD-L1) ist für die Einschreibung obligatorisch; wenn jedoch kein archiviertes Gewebe verfügbar ist, hat der Patient die Möglichkeit, Gewebebiopsien vor und nach der Behandlung zuzustimmen; Gewebebiopsien werden vor der Behandlung (vor der ersten Dosis der Therapie) und nach der Behandlung (nach mindestens 1 Dosis, vorzugsweise 2 Dosen Nivolumab) entnommen.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Der Proband hat innerhalb von 3 Wochen eine zytotoxische Chemotherapie (einschließlich zytotoxischer Prüfchemotherapie) oder biologische Wirkstoffe (z. B. Zytokine oder Antikörper) oder innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung Nitrosoharnstoffe/Mitomycin C erhalten
• Patienten, die zuvor mit MET oder Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptors (VEGFR) behandelt wurden (mit Ausnahme von Patienten in der Nierenzellkrebskohorte [RCC]), sind nicht für die Expansionskohorten geeignet, können sich jedoch in den Phase-I-Teil einschreiben
• Vorherige Behandlung mit einer Therapie auf der Achse des programmierten Zelltods 1 (PD-1)/PD-L1 oder mit antizytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Protein 4 (CTLA-4)-Inhibitoren, es sei denn, das Urothelkarzinom wird in eine vorherige Checkpoint-Inhibitionstherapie-Erweiterungskohorte aufgenommen

• Das Subjekt hat eine Strahlentherapie erhalten:

  • In der Brusthöhle oder im Abdomen innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder anhaltende Komplikationen oder ohne vollständige Genesung und Heilung von einer vorherigen Strahlentherapie
  • Knochen- oder Hirnmetastasen innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • An jeder anderen Stelle(n) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Der Proband hat innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Radionuklidbehandlung erhalten
• Das Subjekt hat innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten der Verbindung oder aktiven Metaboliten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vorherige Behandlung mit einem niedermolekularen Kinase-Inhibitor erhalten
• Das Subjekt hat innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten der Verbindung oder aktiven Metaboliten, je nachdem, was länger ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vorherige Behandlung mit einer Hormontherapie erhalten; Patienten, die Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten und -Antagonisten erhalten, dürfen teilnehmen
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine andere Art von Prüfsubstanz erhalten
• Der Proband hat sich aufgrund aller vorherigen Therapien nicht von der Toxizität bis zum Ausgangswert oder den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< Grad 1 erholt, mit Ausnahme von Alopezie und anderen nicht klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen (AEs), definiert als Laborerhöhung ohne damit verbundene Symptome oder Folgen
• Das Subjekt hat aktive Hirnmetastasen oder Epiduralerkrankungen; Patienten mit Hirnmetastasen, die zuvor mit Ganzhirnbestrahlung oder Radiochirurgie behandelt wurden, oder Patienten mit Epiduralerkrankung, die zuvor mit Bestrahlung oder Operation behandelt wurden, die asymptomatisch sind und mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Steroidbehandlung benötigen, sind teilnahmeberechtigt; Eine neurochirurgische Resektion von Hirnmetastasen oder eine Hirnbiopsie ist zulässig, wenn sie mindestens 3 Monate vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurde; Grundlinienbildgebung des Gehirns mit kontrastverstärktem CT oder Magnetresonanztomographie (MRT)-Scans für Patienten mit bekannten Hirnmetastasen ist erforderlich, um die Eignung zu bestätigen
• Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) oder partieller Thromboplastinzeit (PTT)-Test >= 1,5 x die Labor-ULN
• Eine gleichzeitige Behandlung mit Warfarin ist nicht zulässig. Aspirin (bis 325 mg/Tag), Thrombin- oder Faktor-Xa-Hemmer, niedrig dosiertes Warfarin (= < 1 mg/Tag), prophylaktisches und therapeutisches niedermolekulares Heparin (LMWH) sind erlaubt
• Das Subjekt benötigt eine chronische Begleitbehandlung mit starken Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Johanniskraut); Da sich die Listen dieser Wirkstoffe ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig medizinische Referenztexte zu konsultieren, wie z. B. die Physicians' Desk Reference, die diese Informationen ebenfalls enthalten kann; Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt

• Das Subjekt hat eine der folgenden Erfahrungen gemacht:

  • Klinisch signifikante gastrointestinale Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Hämoptyse von >= 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Alle anderen Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hinweisen, innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Das Subjekt hat einen Tumor, der in alle größeren Blutgefäße eindringt
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt (Ösophagus, Magen, Dünn- oder Dickdarm, Rektum oder Anus) eindringt, oder Anzeichen eines endotrachealen oder endobronchialen Tumors
• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich:

  • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (moderat) oder Klasse IV (schwer) zum Zeitpunkt des Screenings
  • Gleichzeitige unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mmHg systolisch oder > 90 mmHg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung ein korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms; Hinweis: Wenn festgestellt wird, dass das anfängliche QTcF > 500 ms beträgt, sollten zwei zusätzliche Elektrokardiogramme (EKGs) im Abstand von mindestens 3 Minuten durchgeführt werden; Wenn der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF = < 500 ms ist, erfüllt der Proband die Eignung in dieser Hinsicht
  • Jede Vorgeschichte eines angeborenen Long-QT-Syndroms

  • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

    • Instabile Angina pectoris
    • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen
    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA] oder anderer ischämischer Ereignisse)
    • Herzinfarkt
    • Kardiomyopathie

• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, insbesondere solche, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, einschließlich:

  • Eines der folgenden Symptome, das nicht innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeklungen ist

    • Intraabdomineller Tumor/Metastasen, die in die GI-Schleimhaut eindringen
    • Aktive Ulkuskrankheit
    • Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung
    • Malabsorptionssyndrom

  • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

    • Bauchfistel
    • Magen-Darm-Perforation
    • Darmverschluss oder Magenausgangsverschluss
    • intraabdomineller Abszess; Hinweis: Die vollständige Auflösung eines intraabdominalen Abszesses muss vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib bestätigt werden, selbst wenn der Abszess mehr als 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments aufgetreten ist
• Andere Erkrankungen, die mit einem hohen Risiko einer Fistelbildung einhergehen, einschließlich perkutaner endoskopischer Gastrostomie (PEG)-Sonde innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studientherapie

• Andere klinisch signifikante Erkrankungen wie:

  • Schwere aktive Infektion, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Behandlung erfordert
  • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Geschichte der Organtransplantation
  • Gleichzeitige unkompensierte Hypothyreose oder Schilddrüsenfunktionsstörung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (bei asymptomatischen Patienten mit erhöhtem Schilddrüsen-stimulierendem Hormon [TSH] kann ein Schilddrüsenersatz eingeleitet werden, wenn dies klinisch angezeigt ist, ohne den Beginn des Studienmedikaments zu verzögern)

  • Geschichte der großen Operation wie folgt:

    • Größere Operation innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Gabe von Cabozantinib; Wenn jedoch keine Wundheilungskomplikationen aufgetreten sind, können Patienten mit schnell wachsenden aggressiven Krebsarten bereits nach 6 Wochen mit der Behandlung beginnen, wenn die Wunde nach der Operation vollständig verheilt ist
    • Kleinere chirurgische Eingriffe innerhalb von 1 Monat nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn keine Wundheilungskomplikationen aufgetreten sind, oder innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn Wundkomplikationen aufgetreten sind, ausgenommen Stanzbiopsien und Mediport-Platzierung
  • Darüber hinaus muss die vollständige Wundheilung nach einer vorangegangenen Operation mindestens 28 Tage vor der ersten Gabe von Cabozantinib unabhängig von der Zeit nach der Operation bestätigt werden
• Das Subjekt ist nicht in der Lage, Tabletten zu schlucken
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
• Der Proband ist nicht in der Lage oder nicht bereit, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfer oder Beauftragten zu kooperieren
• Für krankheitsspezifische Studien: Der Proband hatte innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Studienbehandlung Hinweise auf eine andere bösartige Erkrankung, die eine systemische Behandlung erforderte
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Cabozantinib, Nivolumab, Ipilimumab oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Cabozantinib ein Tyrosinkinase-Hemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; Da nach der Behandlung der Mutter mit Cabozantinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Cabozantinib behandelt wird. diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten sind geeignet, wenn unter stabiler Dosis einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) Differenzierungscluster (CD)4-Zählungen größer als 350 sind und die Viruslast nicht nachweisbar ist
• Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie einen positiven Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper) haben, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordert, sollten ausgeschlossen werden; dazu gehören unter anderem Patienten mit einer Vorgeschichte von immunbedingten neurologischen Erkrankungen, multipler Sklerose, autoimmuner (demyelinisierender) Neuropathie, Guillain-Barre-Syndrom, Myasthenia gravis; systemische Autoimmunerkrankung wie systemischer Lupus erythematodes (SLE), Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankung (IBD), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Hepatitis; und Patienten mit einer Vorgeschichte von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Phospholipid-Syndrom sollten wegen des Risikos eines Wiederauftretens oder einer Exazerbation der Krankheit ausgeschlossen werden; Patienten mit Vitiligo, endokrinen Mängeln einschließlich Thyreoiditis, die mit Ersatzhormonen einschließlich physiologischer Kortikosteroide behandelt werden, sind geeignet; Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen Arthropathien, Sjögren-Syndrom und Psoriasis, die mit topischen Medikamenten kontrolliert werden, und Patienten mit positiver Serologie, wie z. B. antinukleäre Antikörper (ANA), sollten Anti-Schilddrüsen-Antikörper auf das Vorhandensein einer Zielorganbeteiligung und die potenzielle Notwendigkeit einer systemischen Behandlung untersucht werden sollte aber ansonsten förderfähig sein
• Patienten dürfen aufgenommen werden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser (auslösendes Ereignis) nicht zu erwarten ist.
• Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie an einer Erkrankung leiden, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert; Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von < 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt; Patienten dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) verwenden; physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn < 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente; Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig
• Patienten mit Anzeichen einer aktiven oder akuten Divertikulitis, eines intraabdominalen Abszesses, einer gastrointestinalen Obstruktion und einer abdominalen Karzinomatose, die bekannte Risikofaktoren für eine Darmperforation sind, sollten vor Aufnahme in die Studie auf die potenzielle Notwendigkeit einer zusätzlichen Behandlung untersucht werden