Cabozantinib S-malat og Nivolumab med eller uden ipilimumab til behandling af patienter med metastaserende genitourinære tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter i fase I-delen skal have:

  • Histologisk bekræftet diagnose af metastatisk, genitourinær solid tumor

  • Metastatisk sygdom defineret som nye eller progressive læsioner på tværsnitsbilleddannelse; patienter skal mindst have:

    • Et evaluerbart sygdomssted
    • Eller udseendet af en ny knoglelæsion

• Patienter i ekspansionsdelen skal have:

  • Histologisk bekræftet diagnose af metastatisk:

    • Urothelial carcinom i blæren, urinrøret, urinlederen, nyrebækkenet, ELLER
    • Klarcellet nyrecellekarcinom ELLER
    • Adenocarcinom i blæren ELLER
    • Ikke-operabelt planocellulært karcinom i penis OR
    • Planocellulært eller småcellet karcinom i blæren, nyremarvkarcinom (RMC), sarcomatoid blære- og nyrecellekarcinom, plasmacytoid carcinom i blæren eller anden sjælden blære-/nyrekræfthistologi OG

  • Patienter med urothelial cancer eller nyrecellecarcinom skal have progressiv metastatisk sygdom defineret som nye eller progressive læsioner på tværsnitsbilleddannelse; patienter skal mindst have:

    • Et målbart sygdomssted (i henhold til RECIST-kriterier) eller knoglesygdom ved NaF PET/CT
• Patienterne skal enten have progredieret med mindst én standardbehandling, eller der må ikke være nogen standardbehandling, der har vist sig at forlænge overlevelsen for patientens sygdom (patienter med urothelial carcinom, som ikke er cisplatin-uegnede, kan modtage protokolbehandling som førstelinjebehandling); patienter kan have modtaget et hvilket som helst antal tidligere cytotoksiske midler
• Karnofsky præstationsstatus >= 70 %
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.200/mcL
• Blodplader >= 75.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN); for personer med kendt Gilberts sygdom eller lignende syndrom med langsom konjugering af bilirubin, total bilirubin =< 3,0 mg/dL
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3,0 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance >= 40 ml/min/1,73 m^2 (beregnet ved hjælp af Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]-ligningen eller Cockcroft-Gault-formlen) for patienter med kreatininniveauer over institutionelle normale
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Serumalbumin >= 2,8 g/dL
• Lipase og amylase =< 2,0 x ULN og ingen radiologiske eller kliniske tegn på pancreatitis
• Urin protein/kreatinin ratio (UPCR) =< 2
• Serumfosfor >= nedre normalgrænse (LLN) (hvis under LLN, for asymptomatiske patienter kan udskiftning påbegyndes, hvis det er klinisk indiceret uden at forsinke starten af ​​undersøgelsesbehandlingen)
• Serumcalcium >= LLN (hvis under LLN, for asymptomatiske patienter kan udskiftning påbegyndes, hvis det er klinisk indiceret uden at forsinke starten af ​​undersøgelsesbehandlingen)
• Serummagnesium >= LLN (hvis under LLN, for asymptomatiske patienter kan udskiftning påbegyndes, hvis det er klinisk indiceret uden at forsinke starten af ​​undersøgelsesbehandlingen)
• Serumkalium >= LLN (hvis under LLN, for asymptomatiske patienter kan udskiftning påbegyndes, hvis det er klinisk indiceret uden at forsinke starten af ​​undersøgelsesbehandlingen)
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening; kvinder i den fødedygtige alder omfatter kvinder, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausale; postmenopause er defineret som amenoré >= 12 på hinanden følgende måneder; Bemærk: kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener, ovarieundertrykkelse eller anden reversibel årsag
• Virkningerne af de lægemidler, der blev brugt i dette forsøg på det udviklende menneskelige foster, er ukendte; dog var cabozantinib embryoletalt hos rotter ved eksponeringer under 140 mg-dosis i etiketten, med øget forekomst af skeletvariationer hos rotter og viscerale variationer og misdannelser hos kaniner; af denne grund, og fordi tyrosinkinasehæmmere såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention, som defineret nedenfor, før undersøgelsen starter og for varigheden af ​​studiedeltagelsen; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 7 måneder efter afslutning af al undersøgelsesmedicin; kvinder, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 5 måneder efter afslutningen af ​​al undersøgelsesmedicin
• Seksuelt aktive forsøgspersoner (mænd og kvinder) skal acceptere at bruge medicinsk accepterede barrierepræventionsmetoder (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom) i løbet af undersøgelsen og i henholdsvis 5 eller 7 måneder for kvinder eller mænd efter den sidste dosis af undersøgelsen lægemidler, selvom der også bruges p-piller; alle forsøgspersoner med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge både en barrieremetode og en anden præventionsmetode i løbet af undersøgelsen og i 5 eller 7 måneder for henholdsvis kvinder og mænd efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin
• Vævstilgængelighed for programmeret celledødsligand 1 (PD-L1) ekspression er obligatorisk for tilmelding; men hvis arkiveret væv ikke er tilgængeligt, vil patienten få mulighed for at give samtykke til vævsbiopsier før og efter behandling; vævsbiopsier vil blive indsamlet forbehandling (før den første dosis af behandlingen) og efter behandling (efter mindst 1 dosis, helst 2 doser nivolumab)
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersonen har modtaget cytotoksisk kemoterapi (herunder forsøgs cytotoksisk kemoterapi) eller biologiske midler (f.eks. cytokiner eller antistoffer) inden for 3 uger, eller nitrosoureas/mitomycin C inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Patienter, der tidligere er blevet behandlet med MET eller vaskulær endothelial growth factor receptor (VEGFR) hæmmere (bortset fra patienter på nyrecellecancer [RCC] kohorte) er ikke kvalificerede til ekspansionskohorter, men kan tilmeldes fase I-delen
• Forudgående behandling med en hvilken som helst terapi på den programmerede celledød 1 (PD-1)/PD-L1-aksen eller anti-cytotoksiske T-lymfocyt-associerede protein 4 (CTLA-4)-hæmmere, medmindre det urotheliale carcinom tilmeldes med tidligere checkpoint-hæmningsterapi-ekspansionskohorte

• Forsøgspersonen har modtaget strålebehandling:

  • Til thoraxhulen eller maven inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller har igangværende komplikationer, eller er uden fuldstændig bedring og heling fra tidligere strålebehandling
  • Til knogle- eller hjernemetastaser inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Til ethvert andet sted inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen har modtaget radionuklidbehandling inden for 6 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen har modtaget forudgående behandling med en lille molekyle kinasehæmmer inden for 14 dage eller fem halveringstider af forbindelsen eller aktive metabolitter, alt efter hvad der er længst, før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Individet har modtaget forudgående behandling med hormonbehandling inden for 14 dage eller fem halveringstider af forbindelsen eller aktive metabolitter, alt efter hvad der er længst, før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; forsøgspersoner, der modtager gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonister og antagonister, har tilladelse til at deltage
• Forsøgspersonen har modtaget enhver anden type forsøgsmiddel inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen er ikke kommet sig til baseline eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< grad 1 fra toksicitet på grund af alle tidligere behandlinger undtagen alopeci og andre ikke-klinisk signifikante bivirkninger (AE'er) defineret som laboratorieforhøjelse uden associerede symptomer eller følgesygdomme
• Individet har aktive hjernemetastaser eller epidural sygdom; forsøgspersoner med hjernemetastaser tidligere behandlet med helhjernebestråling eller strålekirurgi eller forsøgspersoner med epidural sygdom tidligere behandlet med stråling eller kirurgi, som er asymptomatiske og ikke kræver steroidbehandling i mindst 2 uger før start af undersøgelsesbehandling er kvalificerede; neurokirurgisk resektion af hjernemetastaser eller hjernebiopsi er tilladt, hvis den er afsluttet mindst 3 måneder før start af undersøgelsesbehandling; baseline-hjernebilleddannelse med kontrastforstærket CT eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)-scanninger for forsøgspersoner med kendte hjernemetastaser er påkrævet for at bekræfte berettigelsen
• Forsøgspersonen har protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) eller partiel tromboplastintid (PTT) test >= 1,5 x laboratoriets ULN inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Ingen samtidig behandling med warfarin er tilladt. Aspirin (op til 325 mg/dag), thrombin eller faktor Xa-hæmmere, lavdosis warfarin (=<1 mg/dag), profylaktisk og terapeutisk lavmolekylær heparin (LMWH) er tilladt
• Individet kræver kronisk samtidig behandling af stærkt cytochrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) inducere (f.eks. dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital og perikon); Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere medicinske referencetekster, såsom Physicians' Desk Reference kan også give denne information; som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt

• Emnet har oplevet noget af følgende:

  • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Hæmoptyse på >= 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Andre tegn på lungeblødning inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Individet har en tumor, der invaderer alle større blodkar
• Forsøgspersonen har tegn på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen (esophagus, mave, tynd- eller tyktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotracheal eller endobronchial tumor inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib
• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

• Kardiovaskulære lidelser, herunder:

  • Kongestiv hjerteinsufficiens (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på screeningstidspunktet
  • Samtidig ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mmHg systolisk eller > 90 mmHg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Forsøgspersonen har et korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms inden for 28 dage før randomisering; Bemærk: hvis initial QTcF viser sig at være > 500 ms, skal der udføres yderligere to elektrokardiogrammer (EKG'er) adskilt med mindst 3 minutter; hvis gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF er =< 500 ms, opfylder emnet berettigelse i denne henseende
  • Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom

  • Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

    • Ustabil angina pectoris
    • Klinisk signifikante hjertearytmier
    • Slagtilfælde (inklusive forbigående iskæmisk anfald [TIA] eller anden iskæmisk hændelse)
    • Myokardieinfarkt
    • Kardiomyopati

• Gastrointestinale lidelser, især dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse, herunder:

  • Noget af følgende, som ikke er forsvundet inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

    • Intraabdominal tumor/metastaser, der invaderer GI-slimhinden
    • Aktiv mavesår sygdom
    • Divertikulit, kolecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse
    • Malabsorptionssyndrom

  • Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

    • Abdominal fistel
    • Gastrointestinal perforation
    • Tarmobstruktion eller maveudløbsobstruktion
    • Intra-abdominal byld; Bemærk: fuldstændig opløsning af en intraabdominal byld skal bekræftes før påbegyndelse af behandling med cabozantinib, selvom bylden opstod mere end 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Andre lidelser forbundet med en høj risiko for fisteldannelse, inklusive perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) rørplacering inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesterapi

• Andre klinisk signifikante lidelser såsom:

  • Alvorlig aktiv infektion, der kræver systemisk behandling inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Historie om organtransplantation
  • Samtidig ukompenseret hypothyroidisme eller skjoldbruskkirteldysfunktion inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (for asymptomatiske patienter med forhøjet thyreoideastimulerende hormon [TSH], kan thyreoideaudskiftning påbegyndes, hvis det er klinisk indiceret uden at udsætte starten af ​​undersøgelsesbehandlingen)

  • Historien om større operationer som følger:

    • Større operation inden for 3 måneder efter den første dosis af cabozantinib; men hvis der ikke var nogen sårhelingskomplikationer, kan patienter med hurtigt voksende aggressive kræftformer begynde så snart som 6 uger, hvis såret er fuldstændig helet efter operationen
    • Mindre operation inden for 1 måned efter den første dosis af cabozantinib, hvis der ikke var nogen sårhelingskomplikationer eller inden for 3 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der var sårkomplikationer, eksklusive kernebiopsier og Mediport-placering
  • Derudover skal fuldstændig sårheling fra tidligere operation bekræftes mindst 28 dage før den første dosis af cabozantinib, uanset tidspunktet fra operationen
• Forsøgspersonen er ikke i stand til at sluge tabletter
• Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof
• Forsøgspersonen er ude af stand til eller vil ikke overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigator eller udpeget
• For sygdomsspecifikke undersøgelser: forsøgspersonen har inden for 2 år efter starten af ​​undersøgelsesbehandlingen haft bevis for en anden malignitet, som krævede systemisk behandling
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som cabozantinib, nivolumab, ipilimumab eller andre midler anvendt i undersøgelsen
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi cabozantinib er en tyrosinkinasehæmmer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med cabozantinib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med cabozantinib; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter er kvalificerede, hvis der i en stabil dosis af højaktiv antiretroviral terapi (HAART), cluster of differentiation (CD)4-tal er større end 350, og virusmængden ikke kan påvises
• Patienter udelukkes, hvis de har en positiv test for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV antistof), der indikerer akut eller kronisk infektion
• Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, der kan opstå igen, som kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunsuppressiv behandling inklusive systemiske kortikosteroider, bør udelukkes; disse omfatter, men er ikke begrænset til, patienter med en historie med immunrelateret neurologisk sygdom, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sygdom, såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevævssygdomme, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom (IBD), Crohns, ulcerøs colitis, hepatitis; og patienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør udelukkes på grund af risikoen for tilbagefald eller forværring af sygdommen; patienter med vitiligo, endokrine mangler inklusive thyroiditis behandlet med erstatningshormoner inklusive fysiologiske kortikosteroider er kvalificerede; patienter med rheumatoid arthritis og andre artropatier, Sjogrens syndrom og psoriasis kontrolleret med topisk medicin og patienter med positiv serologi, såsom antinukleære antistoffer (ANA), anti-thyreoidea-antistoffer bør evalueres for tilstedeværelsen af ​​målorganinvolvering og potentielt behov for systemisk behandling men skulle ellers være berettiget
• Patienter har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger (udløsende hændelse)
• Patienter udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet; inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser < 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom; patienter har tilladelse til at bruge topiske, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption); fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom < 10 mg/dag prednisonækvivalenter; en kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt
• Patienter, der har haft tegn på aktiv eller akut diverticulitis, intraabdominal absces, GI-obstruktion og abdominal carcinomatose, som er kendte risikofaktorer for tarmperforering, bør evalueres for det potentielle behov for yderligere behandling, før de starter på studiet