Cabozantinib S-malat och Nivolumab med eller utan ipilimumab vid behandling av patienter med metastaserande genitourinära tumörer

Inklusionskriterier:

• Patienter i fas I-delen måste ha:

  • Histologiskt bekräftad diagnos av metastaserande, genitourinär solid tumör

  • Metastaserande sjukdom definierad som nya eller progressiva lesioner på tvärsnittsavbildning; patienter måste ha minst:

    • En utvärderbar sjukdomsplats
    • Eller uppkomsten av en ny benskada

• Patienter i expansionsdelen måste ha:

  • Histologiskt bekräftad diagnos av metastaser:

    • Urothelial carcinom i urinblåsan, urinröret, urinledaren, njurbäckenet, ELLER
    • Klarcellig njurcellscancer ELLER
    • Adenocarcinom i urinblåsan ELLER
    • Icke-resekterbart skivepitelcancer i penis OR
    • Skivepitelcancer eller småcellig cancer i urinblåsan, njurmärgkarcinom (RMC), sarkomatoida urinblåsa och njurcellscancer, plasmacytoida karcinom i urinblåsan eller annan sällsynt histologi av urinblåsa/njurcancer OCH

  • Patienter med urotelcancer eller njurcellscancer måste ha progressiv metastaserande sjukdom definierad som nya eller progressiva lesioner på tvärsnittsavbildning; patienter måste ha minst:

    • Ett mätbart sjukdomsställe (enligt RECIST-kriterier) eller bensjukdom av NaF PET/CT
• Patienterna måste antingen ha utvecklats med minst en standardbehandling eller så får det inte finnas någon standardbehandling som har visat sig förlänga överlevnaden för patientens sjukdom (patienter med uroteliala karcinom som inte är berättigade till cisplatin kan få protokollbehandling som förstahandsbehandling); patienter kan ha fått valfritt antal tidigare cytotoxiska medel
• Karnofsky prestandastatus >= 70 %
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 200/mcL
• Blodplättar >= 75 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN); för personer med känd Gilberts sjukdom eller liknande syndrom med långsam konjugering av bilirubin, total bilirubin =< 3,0 mg/dL
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3,0 x institutionell övre normalgräns (ULN)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance >= 40 ml/min/1,73 m^2 (beräknat med ekvationen Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] eller Cockcroft-Gault-formeln) för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Serumalbumin >= 2,8 g/dL
• Lipas och amylas =< 2,0 x ULN och inga röntgenologiska eller kliniska tecken på pankreatit
• Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) =< 2
• Serumfosfor >= nedre normalgräns (LLN) (om under LLN, för asymtomatiska patienter kan ersättning påbörjas om det är kliniskt indicerat utan att fördröja starten av studiebehandlingen)
• Serumkalcium >= LLN (om under LLN, för asymtomatiska patienter kan ersättning påbörjas om det är kliniskt indicerat utan att fördröja starten av studiebehandlingen)
• Serummagnesium >= LLN (om under LLN, för asymtomatiska patienter kan ersättning påbörjas om det är kliniskt indicerat utan att fördröja starten av studiebehandlingen)
• Serumkalium >= LLN (om under LLN, för asymtomatiska patienter kan ersättning påbörjas om det är kliniskt indicerat utan att fördröja starten av studiebehandlingen)
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid screening; kvinnor i fertil ålder inkluderar kvinnor som har upplevt menarche och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausala; postmenopaus definieras som amenorré >= 12 månader i följd; Obs: kvinnor som har varit amenorré i 12 eller fler månader anses fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, äggstockssuppression eller någon annan reversibel orsak
• Effekterna av de läkemedel som används i denna prövning på det växande mänskliga fostret är okända; dock var cabozantinib embryoletalt hos råttor vid exponeringar under 140 mg-dosen i etiketten, med ökad förekomst av skelettvariationer hos råttor och viscerala variationer och missbildningar hos kaniner; av denna anledning och eftersom tyrosinkinasinhibitorer såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män samtycka till att använda adekvat preventivmedel, enligt definitionen nedan, innan studiestart och för varaktigheten av studiedeltagandet; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 7 månader efter avslutad studiemedicin; kvinnor som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och i 5 månader efter avslutad studiemedicin
• Sexuellt aktiva försökspersoner (män och kvinnor) måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. manlig eller kvinnlig kondom) under studiens gång och i 5 eller 7 månader för kvinnor respektive män, efter den sista studiedosen droger, även om p-piller också används; alla försökspersoner med reproduktionspotential måste gå med på att använda både en barriärmetod och en andra preventivmetod under studiens gång och i 5 eller 7 månader för kvinnor respektive män efter den sista dosen av studieläkemedel
• Vävnadstillgänglighet för uttryck av programmerad celldödligand 1 (PD-L1) är obligatorisk för registrering; men om arkiverad vävnad inte är tillgänglig kommer patienten att ges möjlighet att samtycka till vävnadsbiopsier före och efter behandling; vävnadsbiopsier kommer att samlas in förbehandling (före den första dosen av behandlingen) och efter behandling (efter minst 1 dos, helst 2 doser nivolumab)
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Försökspersonen har fått cytotoxisk kemoterapi (inklusive cytotoxisk kemoterapi under utredning) eller biologiska medel (t.ex. cytokiner eller antikroppar) inom 3 veckor, eller nitrosoureas/mitomycin C inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen
• Patienter som tidigare har behandlats med MET eller vaskulär endoteltillväxtfaktorreceptor (VEGFR)-hämmare (förutom patienter på njurcellscancer [RCC]-kohort) är inte kvalificerade för expansionskohorten men kan registreras i fas I-delen
• Tidigare behandling med någon terapi på programmerad celldöd 1 (PD-1)/PD-L1-axeln eller anticytotoxiska T-lymfocyt-associerade protein 4 (CTLA-4)-hämmare såvida inte inskrivning av urotelialkarcinomet med tidigare kohort för expansion av checkpoint-hämningsterapi

• Ämnet har fått strålbehandling:

  • Till brösthålan eller buken inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen, eller har pågående komplikationer, eller är utan fullständig återhämtning och läkning från tidigare strålbehandling
  • Till ben- eller hjärnmetastasering inom 3 veckor före den första dosen av studiebehandlingen
  • Till något annat ställe inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
• Försökspersonen har fått radionuklidbehandling inom 6 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
• Försökspersonen har tidigare fått behandling med en liten molekylkinashämmare inom 14 dagar eller fem halveringstider av föreningen eller aktiva metaboliter, beroende på vilken som är längre, före den första dosen av studiebehandlingen
• Patienten har tidigare fått behandling med hormonbehandling inom 14 dagar eller fem halveringstider av föreningen eller aktiva metaboliter, beroende på vilken som är längre, före den första dosen av studiebehandlingen; försökspersoner som får gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) agonister och antagonister tillåts delta
• Försökspersonen har fått någon annan typ av prövningsmedel inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
• Patienten har inte återhämtat sig till baseline eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< grad 1 från toxicitet på grund av alla tidigare terapier förutom alopeci och andra icke-kliniskt signifikanta biverkningar (AE) definierade som laboratoriehöjning utan associerade symtom eller följdsjukdomar
• Patienten har aktiva hjärnmetastaser eller epidural sjukdom; försökspersoner med hjärnmetastaser som tidigare behandlats med helhjärnsstrålning eller strålkirurgi eller patienter med epidural sjukdom som tidigare behandlats med strålning eller kirurgi och som är asymtomatiska och inte behöver steroidbehandling under minst 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas är berättigade; neurokirurgisk resektion av hjärnmetastaser eller hjärnbiopsi är tillåten om den genomförs minst 3 månader innan studiebehandling påbörjas; baslinjeavbildning av hjärnan med kontrastförstärkt CT eller magnetisk resonanstomografi (MRI) för försökspersoner med kända hjärnmetastaser krävs för att bekräfta kvalificering
• Försökspersonen har test för protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) >= 1,5 x laboratoriets ULN inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
• Ingen samtidig behandling med warfarin är tillåten. Aspirin (upp till 325 mg/dag), trombin eller faktor Xa-hämmare, lågdos warfarin (=<1 mg/dag), profylaktiskt och terapeutiskt lågmolekylärt heparin (LMWH) är tillåtna
• Patienten kräver kronisk samtidig behandling av starkt cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4) inducerare (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital och johannesört); Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras, är det viktigt att regelbundet konsultera medicinska referenstexter, såsom Physicians' Desk Reference kan också ge denna information; som en del av inskrivningen/informerat samtycke, kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt

• Ämnet har upplevt något av följande:

  • Kliniskt signifikant gastrointestinal blödning inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen
  • Hemoptys av >= 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen
  • Andra tecken som tyder på lungblödning inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen
• Patienten har en tumör som invaderar några större blodkärl
• Försökspersonen har bevis för tumör som invaderar mag-tarmkanalen (matstrupe, magsäck, tunn- eller tjocktarm, ändtarm eller anus), eller tecken på endotrakeal eller endobronkial tumör inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib
• Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

• Kardiovaskulära störningar inklusive:

  • Kongestiv hjärtsvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klass III (måttlig) eller klass IV (svår) vid tidpunkten för screening
  • Samtidig okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 140 mmHg systoliskt, eller > 90 mmHg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling inom 7 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen
  • Försökspersonen har ett korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms inom 28 dagar före randomisering; Obs: om initial QTcF visar sig vara > 500 ms, bör ytterligare två elektrokardiogram (EKG) separerade med minst 3 minuter utföras; om genomsnittet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF är =< 500 ms, uppfyller försökspersonen behörighet i detta avseende
  • Eventuell historia av medfött långt QT-syndrom

  • Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

    • Instabil angina pectoris
    • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier
    • Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA] eller annan ischemisk händelse)
    • Hjärtinfarkt
    • Kardiomyopati

• Gastrointestinala störningar, särskilt de som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelbildning, inklusive:

  • Något av följande som inte har löst sig inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen

    • Intraabdominal tumör/metastaser som invaderar GI-slemhinnan
    • Aktiv magsårsjukdom
    • Divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation
    • Malabsorptionssyndrom

  • Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

    • Buken fistel
    • Gastrointestinal perforation
    • Tarmobstruktion eller gastriskt utloppsobstruktion
    • Intra-abdominal abscess; Obs: fullständig upplösning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan behandling med cabozantinib påbörjas även om abscessen inträffade mer än 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen
• Andra störningar associerade med en hög risk för fistelbildning, inklusive perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) slangplacering inom 3 månader före den första dosen av studieterapin

• Andra kliniskt signifikanta störningar som:

  • Allvarlig aktiv infektion som kräver systemisk behandling inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
  • Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
  • Historia om organtransplantation
  • Samtidig okompenserad hypotyreos eller sköldkörteldysfunktion inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen (för asymtomatiska patienter med förhöjt sköldkörtelstimulerande hormon [TSH] kan sköldkörtelersättning påbörjas om det är kliniskt indicerat utan att fördröja starten av studiebehandlingen)

  • Historik av större operation enligt följande:

    • Större operation inom 3 månader efter den första dosen av cabozantinib; men om det inte fanns några sårläkningskomplikationer kan patienter med snabbt växande aggressiva cancerformer börja så snart som 6 veckor om såret har läkt helt efter operationen
    • Mindre operation inom 1 månad efter den första dosen av cabozantinib om det inte fanns några sårläkningskomplikationer eller inom 3 månader efter den första dosen av cabozantinib om det fanns sårkomplikationer exklusive kärnbiopsier och placering av Mediport
  • Dessutom måste fullständig sårläkning från tidigare operation bekräftas minst 28 dagar före den första dosen av cabozantinib, oavsett tidpunkten från operationen
• Försökspersonen kan inte svälja tabletter
• Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp
• Försökspersonen är oförmögen eller ovillig att följa studieprotokollet eller samarbeta fullt ut med utredaren eller utsedda
• För sjukdomsspecifika studier: försökspersonen har haft bevis inom 2 år efter starten av studiebehandlingen av en annan malignitet som krävde systemisk behandling
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som cabozantinib, nivolumab, ipilimumab eller andra medel som används i studien
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom cabozantinib är en tyrosinkinashämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med cabozantinib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med cabozantinib; dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter är berättigade om antalet kluster av differentiering (CD)4 är större än 350 och virusmängden inte kan upptäckas i en stabil dos av högaktiv antiretroviral terapi (HAART).
• Patienter exkluderas om de har ett positivt test för hepatit B-virus ytantigen (HBV sAg) eller hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV-antikropp) som indikerar akut eller kronisk infektion
• Patienter med aktiv autoimmun sjukdom eller historia av autoimmun sjukdom som kan återkomma, vilket kan påverka vitala organfunktioner eller kräva immunsuppressiv behandling inklusive systemiska kortikosteroider, bör uteslutas; dessa inkluderar men är inte begränsade till patienter med en historia av immunrelaterad neurologisk sjukdom, multipel skleros, autoimmun (demyeliniserande) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sjukdom såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), bindvävssjukdomar, sklerodermi, inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), Crohns, ulcerös kolit, hepatit; och patienter med en historia av toxisk epidermal nekrolys (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bör uteslutas på grund av risken för återfall eller exacerbation av sjukdomen; patienter med vitiligo, endokrina brister inklusive tyreoidit som hanteras med ersättningshormoner inklusive fysiologiska kortikosteroider är berättigade; patienter med reumatoid artrit och andra artropatier, Sjögrens syndrom och psoriasis kontrollerad med topikal medicinering och patienter med positiv serologi, såsom antinukleära antikroppar (ANA), anti-tyreoideaantikroppar bör utvärderas med avseende på förekomst av målorganengagemang och potentiellt behov av systemisk behandling men bör i övrigt vara berättigad
• Patienter får anmäla sig om de har vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger (utlösande händelse)
• Patienter exkluderas om de har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet; inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser < 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom; patienter tillåts använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption); Fysiologiska ersättningsdoser av systemiska kortikosteroider är tillåtna, även om < 10 mg/dag prednisonekvivalenter; en kort kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen) är tillåten
• Patienter som har haft tecken på aktiv eller akut divertikulit, intraabdominal abscess, GI-obstruktion och bukkarcinomatos som är kända riskfaktorer för tarmperforation bör utvärderas med avseende på det potentiella behovet av ytterligare behandling innan studien påbörjas