Cabozantinib S-malát a nivolumab s ipilimumabem nebo bez něj v léčbě pacientů s metastatickými genitourinárními tumory

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti v části fáze I musí mít:

  • Histologicky potvrzená diagnóza metastatického, genitourinárního solidního tumoru

  • Metastatické onemocnění definované jako nové nebo progresivní léze na zobrazení průřezu; pacienti musí mít alespoň:

    • Jedno hodnotitelné místo onemocnění
    • Nebo výskyt jedné nové kostní léze

• Pacienti v expanzní části musí mít:

  • Histologicky potvrzená diagnóza metastázy:

    • Uroteliální karcinom močového měchýře, uretry, močovodu, ledvinné pánvičky, OR
    • Světlobuněčný renální karcinom OR
    • Adenokarcinom močového měchýře OR
    • Neresekabilní spinocelulární karcinom penisu OR
    • Skvamózní nebo malobuněčný karcinom močového měchýře, medulární karcinom ledviny (RMC), sarkomatoidní karcinom močového měchýře a ledvinové buňky, plazmocytoidní karcinom močového měchýře nebo jiná vzácná histologie rakoviny močového měchýře/ledvin A

  • Pacienti s uroteliálním karcinomem nebo karcinomem ledvinových buněk musí mít progresivní metastatické onemocnění definované jako nové nebo progresivní léze na zobrazení průřezu; pacienti musí mít alespoň:

    • Jedno měřitelné místo onemocnění (podle kritérií RECIST) nebo kostního onemocnění pomocí NaF PET/CT
• Pacienti musí buď projít alespoň jednou standardní terapií, nebo nesmí existovat žádná standardní léčba, u které bylo prokázáno, že prodlužuje přežití pacienta (pacienti s uroteliálním karcinomem, kteří nejsou vhodní pro cisplatinu, mohou dostávat protokolární terapii jako terapii první volby); pacienti mohli dříve dostávat jakýkoli počet cytotoxických látek
• Stav výkonu Karnofsky >= 70 %
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1200/mcL
• Krevní destičky >= 75 000/mcl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normy (ULN); pro subjekty se známou Gilbertovou chorobou nebo podobným syndromem s pomalou konjugací bilirubinu, celkový bilirubin = < 3,0 mg/dl
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3,0 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN NEBO clearance kreatininu >= 40 ml/min/1,73 m^2 (vypočteno pomocí rovnice spolupráce chronických onemocnění ledvin a epidemiologie [CKD-EPI] nebo Cockcroft-Gaultova vzorce) pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Sérový albumin >= 2,8 g/dl
• Lipáza a amyláza = < 2,0 x ULN a žádné radiologické nebo klinické známky pankreatitidy
• Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) =< 2
• Sérový fosfor >= dolní hranice normálu (LLN) (pokud je nižší než LLN, u asymptomatických pacientů může být zahájena náhrada, pokud je to klinicky indikováno, aniž by se oddalovalo zahájení studijní léčby)
• Sérový vápník >= LLN (pokud je nižší než LLN, u asymptomatických pacientů může být zahájena náhrada, pokud je to klinicky indikováno, aniž by se oddalovalo zahájení studijní léčby)
• Sérový hořčík >= LLN (pokud je nižší než LLN, u asymptomatických pacientů může být zahájena náhrada, pokud je to klinicky indikováno, aniž by se oddalovalo zahájení studijní léčby)
• Hladina draslíku v séru >= LLN (pokud je nižší než LLN, u asymptomatických pacientů může být zahájena náhrada, pokud je to klinicky indikováno, aniž by se oddalovalo zahájení studijní léčby)
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test; ženy ve fertilním věku zahrnují ženy, které prodělaly menarché a které nepodstoupily úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou postmenopauzální; postmenopauza je definována jako amenorea >= 12 po sobě jdoucích měsíců; Poznámka: ženy, které trpí amenoreou 12 nebo více měsíců, jsou stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, ovariální supresí nebo jiným reverzibilním důvodem
• Účinky léků používaných v této studii na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; cabozantinib byl však embryoletální u potkanů ​​při expozicích nižších než 140 mg dávka uvedená na štítku, se zvýšeným výskytem kosterních variací u potkanů ​​a viscerálních variací a malformací u králíků; z tohoto důvodu a protože látky inhibitory tyrosinkinázy a další terapeutická činidla použitá v této studii jsou známá jako teratogenní, ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce, jak je definováno níže, před vstupem do studie a délka studijní účasti; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 7 měsíců po dokončení všech medikací ve studii; ženy léčené nebo zařazené do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu trvání účasti ve studii a po dobu 5 měsíců po dokončení všech studijních léků
• Sexuálně aktivní subjekty (muži a ženy) musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných bariérových metod antikoncepce (např. mužský nebo ženský kondom) v průběhu studie a po dobu 5 nebo 7 měsíců u žen nebo mužů po poslední dávce studie. léky, i když se také používají perorální antikoncepce; všechny subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím jak bariérové ​​metody, tak druhé metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu 5 nebo 7 měsíců u žen a mužů po poslední dávce studovaných léků
• Pro zařazení je povinná tkáňová dostupnost pro expresi ligandu 1 programované buněčné smrti (PD-L1); pokud však archivovaná tkáň není k dispozici, bude mít pacient možnost souhlasit s biopsií tkáně před léčbou a po léčbě; tkáňové biopsie budou odebírány před léčbou (před první dávkou terapie) a po léčbě (po alespoň 1 dávce, nejlépe 2 dávkách nivolumabu)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Subjekt dostal cytotoxickou chemoterapii (včetně výzkumné cytotoxické chemoterapie) nebo biologická činidla (např. cytokiny nebo protilátky) během 3 týdnů nebo nitrosomočoviny/mitomycin C během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni MET nebo inhibitory receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR) (s výjimkou pacientů v kohortě s karcinomem ledvinových buněk [RCC]), nejsou způsobilí pro expanzní kohorty, ale mohou se zapsat do části fáze I
• Předchozí léčba jakoukoli terapií na ose programovaná buněčná smrt 1 (PD-1)/PD-L1 nebo anticytotoxickými inhibitory proteinu 4 asociovaného s T-lymfocyty (CTLA-4), pokud nebyl uroteliální karcinom zařazen do expanzní kohorty terapie inhibice kontrolního bodu

• Subjekt podstoupil radiační terapii:

  • Do hrudní dutiny nebo břicha během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby, nebo má pokračující komplikace nebo je bez úplného zotavení a zhojení z předchozí radiační terapie
  • Do kostních nebo mozkových metastáz během 3 týdnů před první dávkou studijní léčby
  • Na jakékoli jiné místo (místa) během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
• Subjekt byl léčen radionuklidy během 6 týdnů od první dávky studijní léčby
• Subjekt byl předtím léčen inhibitorem kinázy s malou molekulou během 14 dnů nebo pěti poločasů rozpadu sloučeniny nebo aktivních metabolitů, podle toho, co je delší, před první dávkou studijní léčby
• Subjekt dostal předchozí léčbu hormonální terapií během 14 dnů nebo pěti poločasů sloučeniny nebo aktivních metabolitů, podle toho, co je delší, před první dávkou studijní léčby; subjekty, které dostávají agonisty a antagonisty hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH), se mohou zúčastnit
• Subjekt dostal jakýkoli jiný typ zkoumané látky během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
• Subjekt se nezotavil na výchozí stav nebo Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) =< stupeň 1 z toxicity v důsledku všech předchozích terapií kromě alopecie a jiných neklinicky významných nežádoucích příhod (AE) definovaných jako zvýšení v laboratoři bez přidružených příznaků nebo následky
• Subjekt má aktivní mozkové metastázy nebo epidurální onemocnění; způsobilí jsou jedinci s mozkovými metastázami dříve léčenými ozářením celého mozku nebo radiochirurgií nebo jedinci s epidurálním onemocněním dříve léčeným ozařováním nebo chirurgickým zákrokem, kteří jsou asymptomatičtí a nevyžadují léčbu steroidy alespoň 2 týdny před zahájením studijní léčby; neurochirurgická resekce mozkových metastáz nebo biopsie mozku je povolena, pokud je dokončena alespoň 3 měsíce před zahájením studijní léčby; K potvrzení způsobilosti je vyžadováno základní zobrazení mozku pomocí CT s kontrastem nebo skenování magnetickou rezonancí (MRI) u subjektů se známými metastázami v mozku.
• Subjekt má test protrombinového času (PT)/mezinárodního normalizovaného poměru (INR) nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) >= 1,5 x laboratorní ULN během 7 dnů před první dávkou studijní léčby
• Není povolena žádná souběžná léčba warfarinem. Aspirin (až 325 mg/den), inhibitory trombinu nebo faktoru Xa, nízké dávky warfarinu (=<1 mg/den), profylaktické a terapeutické nízkomolekulární heparin (LMWH) jsou povoleny
• Subjekt vyžaduje chronickou souběžnou léčbu silnými induktory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4) (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital a třezalka tečkovaná); Protože seznamy těchto látek se neustále mění, je důležité pravidelně nahlížet do lékařských referenčních textů, jako je například Physicians' Desk Reference, které může také poskytnout tyto informace; v rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt

• Subjekt zažil některou z následujících situací:

  • Klinicky významné gastrointestinální krvácení během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby
  • Hemoptýza >= 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
  • Jakékoli další příznaky svědčící pro plicní krvácení během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
• Subjekt má nádor napadající jakoukoli hlavní krevní cévu
• Subjekt má známky nádoru napadajícího gastrointestinální (GI) trakt (jícen, žaludek, tenké nebo tlusté střevo, konečník nebo řitní otvor) nebo jakýkoli důkaz endotracheálního nebo endobronchiálního nádoru během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu
• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

• Kardiovaskulární poruchy včetně:

  • Městnavé srdeční selhání (CHF): New York Heart Association (NYHA) třída III (střední) nebo třída IV (závažná) v době screeningu
  • Souběžná nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 140 mmHg systolický nebo > 90 mmHg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě během 7 dnů od první dávky studijní léčby
  • Subjekt má opravený QT interval vypočítaný podle Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms během 28 dnů před randomizací; Poznámka: Pokud je zjištěno, že počáteční QTcF je > 500 ms, měly by být provedeny dva další elektrokardiogramy (EKG) s odstupem alespoň 3 minut; pokud je průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF =< 500 ms, subjekt v tomto ohledu splňuje způsobilost
  • Jakákoli anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu

  • Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

    • Nestabilní angina pectoris
    • Klinicky významné srdeční arytmie
    • Cévní mozková příhoda (včetně přechodné ischemické ataky [TIA] nebo jiné ischemické příhody)
    • Infarkt myokardu
    • Kardiomyopatie

• Gastrointestinální poruchy, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně:

  • Jakékoli z následujících, které neustoupily do 28 dnů před první dávkou studijní léčby

    • Intraabdominální tumor/metastázy napadající GI sliznici
    • Aktivní peptický vřed
    • Divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida
    • Malabsorpční syndrom

  • Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

    • Břišní píštěl
    • Gastrointestinální perforace
    • Střevní obstrukce nebo obstrukce vývodu žaludku
    • intraabdominální absces; Poznámka: Úplné vymizení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před zahájením léčby cabozantinibem, i když se absces objevil více než 6 měsíců před první dávkou studijní léčby
• Jiné poruchy spojené s vysokým rizikem tvorby píštěle, včetně umístění perkutánní endoskopické gastrostomie (PEG) během 3 měsíců před první dávkou studijní terapie

• Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou:

  • Závažná aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu během 14 dnů před první dávkou hodnocené léčby
  • Závažná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
  • Historie transplantace orgánů
  • Současná nekompenzovaná hypotyreóza nebo dysfunkce štítné žlázy během 7 dnů před první dávkou hodnocené léčby (u asymptomatických pacientů se zvýšeným hormonem stimulujícím štítnou žlázu [TSH] lze zahájit substituci štítné žlázy, pokud je to klinicky indikováno, aniž by se oddalovalo zahájení studijní léčby)

  • Historie velkých chirurgických zákroků takto:

    • velký chirurgický zákrok do 3 měsíců po první dávce cabozantinibu; pokud se však nevyskytly žádné komplikace hojení ran, pacienti s rychle rostoucími agresivními nádory mohou začít již po 6 týdnech, pokud se rána po operaci zcela zhojila
    • Menší chirurgický zákrok do 1 měsíce po první dávce cabozantinibu, pokud nebyly žádné komplikace při hojení ran, nebo do 3 měsíců po první dávce cabozantinibu, pokud se vyskytly komplikace rány s výjimkou biopsií jádra a umístění Mediportu
  • Úplné zhojení ran po předchozí operaci musí být navíc potvrzeno nejméně 28 dní před první dávkou cabozantinibu bez ohledu na dobu od operace
• Subjekt není schopen polykat tablety
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze
• Subjekt není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím nebo zmocněnou osobou
• Pro studie specifické pro onemocnění: subjekt měl do 2 let od zahájení studijní léčby důkazy o jiné malignitě, která vyžadovala systémovou léčbu
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako cabozantinib, nivolumab, ipilimumab nebo jiná činidla použitá ve studii
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože cabozantinib je inhibitor tyrozinkinázy s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky cabozantinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena cabozantinibem; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Pacienti s pozitivním virem lidské imunodeficience (HIV) jsou způsobilí, pokud na stabilní dávce vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART), počty shluků diferenciace (CD)4 jsou vyšší než 350 a virová nálož je nedetekovatelná
• Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV), což naznačuje akutní nebo chronickou infekci
• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou autoimunitního onemocnění, které by se mohlo opakovat, které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů, by měli být vyloučeni; tyto zahrnují, aniž by byl výčet omezující, pacienty s anamnézou imunitního neurologického onemocnění, roztroušené sklerózy, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, Guillain-Barre syndromu, myasthenia gravis; systémové autoimunitní onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes (SLE), onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev (IBD), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, hepatitida; a pacienti s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN), Stevens-Johnsonovým syndromem nebo fosfolipidovým syndromem by měli být vyloučeni kvůli riziku recidivy nebo exacerbace onemocnění; vhodní jsou pacienti s vitiligem, endokrinní deficiencí včetně tyreoiditidy léčeni substitučními hormony včetně fyziologických kortikosteroidů; pacienti s revmatoidní artritidou a jinými artropatiemi, Sjogrenovým syndromem a psoriázou kontrolovanými topickou medikací a pacienti s pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky (ANA), protilátky proti štítné žláze, by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu systémové léčby ale jinak by měl být způsobilý
• Pacienti se mohou zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že by se opakovaly při absenci vnějšího spouštěče (precipitační příhoda).
• Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku; inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky < 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění; pacientům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí); fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když < 10 mg/den ekvivalentů prednisonu; je povolena krátká kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděného typu hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem).
• U pacientů, kteří měli známky aktivní nebo akutní divertikulitidy, nitrobřišního abscesu, GI obstrukce a abdominální karcinomatózy, což jsou známé rizikové faktory pro perforaci střeva, by měla být před vstupem do studie vyhodnocena potenciální potřeba další léčby