転移性泌尿生殖器腫瘍患者の治療におけるイピリムマブ併用または非併用のカボザンチニブ S-リンゴ酸およびニボルマブ

包含基準:

• フェーズ I 部分の患者は、以下を備えている必要があります。

  • -転移性尿生殖器固形腫瘍の組織学的に確認された診断

  • 断面画像上の新規または進行性病変として定義される転移性疾患;患者には少なくとも以下が必要です。

    • 評価可能な疾患部位の 1 つ
    • または、1つの新しい骨病変の出現

• 拡張部分の患者には以下が必要です。

  • 組織学的に確認された転移の診断：

    • 膀胱、尿道、尿管、腎盂、または
    • 明細胞腎細胞がんまたは
    • 膀胱腺癌または
    • 陰茎の切除不能な扁平上皮癌または
    • 膀胱の扁平上皮がんまたは小細胞がん、腎髄様がん（RMC）、肉腫様膀胱および腎細胞がん、膀胱の形質細胞様がんまたはその他のまれな膀胱/腎臓がんの組織像および

  • 尿路上皮がんまたは腎細胞がんの患者は、断面画像で新規病変または進行性病変として定義される進行性転移性疾患を持っている必要があります。患者には少なくとも以下が必要です。

    • NaF PET/CTによる1つの測定可能な疾患部位（RECIST基準による）または骨疾患
• -患者は、少なくとも1つの標準治療で進行している必要があります。または、患者の疾患の生存を延長することが示されている標準治療が存在してはなりません（シスプラチン不適格の尿路上皮がん患者は、第一選択療法としてプロトコル療法を受ける場合があります）。患者は、以前に任意の数の細胞毒性薬を投与された可能性があります
• カルノフスキー パフォーマンス ステータス >= 70%
• 白血球 >= 3,000/mcL
• 絶対好中球数 >= 1,200/mcL
• 血小板 >= 75,000/mcL
• 総ビリルビン =< 1.5 x 正常上限 (ULN);既知のギルバート病またはビリルビンの抱合が遅い同様の症候群の被験者の場合、総ビリルビン = < 3.0 mg/dL
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) = < 3.0 x 施設の正常上限 (ULN)
• クレアチニン =< 1.5 x ULN またはクレアチニンクリアランス >= 40 mL/分/1.73 m^2 (慢性腎臓病と疫学の共同研究 [CKD-EPI] 式または Cockcroft-Gault 式を使用して計算) 施設の正常値を超えるクレアチニン レベルの患者
• ヘモグロビン >= 9 g/dL
• 血清アルブミン >= 2.8 g/dL
• -リパーゼとアミラーゼ=<2.0 x ULNで、膵炎の放射線学的または臨床的証拠がない
• 尿タンパク/クレアチニン比 (UPCR) =< 2
• -血清リン>=正常下限（LLN）（LLN未満の場合、無症候性患者の場合、研究治療の開始を遅らせることなく臨床的に必要な場合は交換を開始できます）
• -血清カルシウム> = LLN（LLN未満の場合、無症候性の患者の場合、研究治療の開始を遅らせることなく臨床的に必要な場合は交換を開始できます）
• -血清マグネシウム> = LLN（LLN未満の場合、無症候性の患者の場合、研究治療の開始を遅らせることなく臨床的に必要な場合は交換を開始できます）
• -血清カリウム> = LLN（LLN未満の場合、無症候性の患者の場合、研究治療の開始を遅らせることなく臨床的に必要な場合は交換を開始できます）
• 出産の可能性のある女性は、スクリーニングで妊娠検査が陰性でなければなりません。出産の可能性のある女性には、初経を経験し、外科的不妊手術（子宮摘出術、両側卵管結紮術、または両側卵巣摘出術）が成功していない女性、または閉経後ではない女性が含まれます。閉経後は、無月経 >= 連続 12 か月と定義されます。注: 12 か月以上無月経である女性は、無月経が以前の化学療法、抗エストロゲン剤、卵巣抑制、またはその他の可逆的な理由による可能性がある場合、出産の可能性があると見なされます。
• この試験で使用された薬剤が発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。しかし、カボザンチニブは、ラベルに記載された 140 mg 未満の用量でラットの胚致死性を示し、ラットでは骨格の変化、ウサギでは内臓の変化と奇形の発生率が増加しました。この理由と、この治験で使用されるチロシンキナーゼ阻害剤および他の治療薬は催奇形性であることが知られているため、出産の可能性のある女性と男性は、以下に定義するように、治験に参加する前に適切な避妊を行うことに同意する必要があります。研究参加期間;この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびすべての研究薬の完了後7か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。 -このプロトコルで治療または登録された女性は、研究前、研究参加期間中、およびすべての研究の完了後5か月間、適切な避妊薬を使用することに同意する必要があります 薬
• -性的に活発な被験者（男性と女性）は、医学的に認められたバリア避妊法（男性または女性のコンドームなど）を使用することに同意する必要があります 研究の過程で、研究の最後の投与後、女性または男性の場合はそれぞれ5または7か月間経口避妊薬も使用されている場合でも、薬物; -生殖能力のあるすべての被験者は、研究の過程でバリア法と2番目の避妊法の両方を使用することに同意する必要があります 治験薬の最後の投与後、女性と男性の場合はそれぞれ5か月または7か月
• プログラム細胞死リガンド 1 (PD-L1) 発現のための組織の可用性は、登録に必須です。ただし、アーカイブされた組織が利用できない場合、患者は治療前および治療後の組織生検に同意するオプションが与えられます。組織生検は、治療前（治療の最初の投与前）および治療後（ニボルマブの少なくとも1回の投与後、できれば2回の投与後）に収集されます
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲

除外基準:

• -被験者は、細胞傷害性化学療法（研究中の細胞傷害性化学療法を含む）または生物学的製剤（サイトカインまたは抗体など）を3週間以内に受けているか、または研究治療の初回投与前6週間以内にニトロソウレア/マイトマイシンCを受けています
• -以前にMETまたは血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）阻害剤で治療された患者（腎細胞がん[RCC]コホートの患者を除く）は拡大コホートの対象ではありませんが、フェーズI部分に登録できます
• -プログラム細胞死1（PD-1）/ PD-L1軸または抗細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4（CTLA-4）阻害剤に関する治療による以前の治療 尿路上皮がんを以前のチェックポイント阻害療法拡大コホートに登録していない場合

• 被験者は放射線療法を受けています：

  • -研究治療の初回投与前3か月以内に胸腔または腹部に、または進行中の合併症がある、または以前の放射線療法からの完全な回復と治癒がない
  • -研究治療の最初の投与前3週間以内に骨または脳に転移する
  • 試験治療の初回投与前28日以内に他の部位へ
• -被験者は、研究治療の最初の投与から6週間以内に放射性核種治療を受けました
• -被験者は、14日以内または化合物または活性代謝物の5半減期のいずれか長い方の期間内に、小分子キナーゼ阻害剤による以前の治療を受けている 研究治療の最初の投与前
• 被験者は、試験治療の最初の投与前に、14日以内または化合物または活性代謝物の5半減期のいずれか長い方で、ホルモン療法による前治療を受けています。 -ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）アゴニストおよびアンタゴニストを投与されている被験者は参加が許可されています
• -被験者は、最初の投与前28日以内に他のタイプの治験薬を投与されました 治験治療
• -被験者は、ベースラインまたは有害事象の共通用語基準（CTCAE）=<グレード1に回復していない 脱毛症およびその他の非臨床的に重要な有害事象（AE）を除くすべての以前の治療による毒性から、関連する症状のない実験室の上昇として定義されたまたは後遺症
• 被験者は活動性の脳転移または硬膜外疾患を患っています。 -以前に全脳放射線または放射線手術で治療された脳転移のある被験者、または以前に放射線または手術で治療された硬膜外疾患の被験者 無症候性であり、研究を開始する前に少なくとも2週間ステロイド治療を必要としない 研究治療は適格です。 -脳転移の脳神経外科的切除または脳生検は、研究治療を開始する少なくとも3か月前に完了した場合に許可されます。適格性を確認するには、既知の脳転移のある被験者の造影CTまたは磁気共鳴画像（MRI）スキャンによるベースライン脳画像が必要です
• -被験者は、プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）または部分トロンボプラスチン時間（PTT）テスト>= 1.5 x 試験治療の最初の投与前の7日以内の実験室ULN
• ワルファリンとの併用治療は許可されていません。 アスピリン (最大 325 mg/日)、トロンビンまたは第 Xa 因子阻害剤、低用量ワルファリン (=<1 mg/日)、予防および治療用低分子量ヘパリン (LMWH) は許可されています。
• -被験者は、強力なシトクロムP450、ファミリー3、サブファミリーA、ポリペプチド4（CYP3A4）誘導物質（例：デキサメタゾン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール、およびセントジョンズワート）の慢性的な併用治療を必要とします。これらのエージェントのリストは常に変化しているため、Physicians' Desk Reference などの医学参考書を定期的に参照することが重要です。登録/インフォームドコンセント手順の一環として、患者は他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または患者が新しい市販薬を検討している場合の対処方法についてカウンセリングを受けます。ハーブ製品

• 被験者は以下のいずれかを経験しています:

  • -研究治療の初回投与前6か月以内の臨床的に重要な消化管出血
  • -研究治療の最初の投与前の3か月以内の小さじ0.5杯（2.5 mL）以上の赤血球の喀血
  • -試験治療の初回投与前3か月以内の肺出血を示すその他の兆候
• 被験者は主要な血管に浸潤している腫瘍を持っています
• -被験者は、胃腸（GI）管（食道、胃、小腸または大腸、直腸または肛門）に浸潤する腫瘍の証拠、またはカボザンチニブの初回投与前28日以内の気管内または気管支内腫瘍の証拠を有する
• 被験者は、以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患または最近の疾患を患っている：

• 以下を含む心血管障害：

  • うっ血性心不全（CHF）：スクリーニング時にニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスIII（中等度）またはクラスIV（重度）
  • -持続血圧（BP）として定義される同時の制御されていない高血圧（BP）> 140 mmHg 収縮期、または > 90 mmHg 拡張期にもかかわらず、研究治療の最初の投与から7日以内の最適な降圧治療
  • -被験者は、無作為化前の28日以内にフリデリシア式（QTcF）> 500ミリ秒によって計算された修正QT間隔を持っています;注: 最初の QTcF が 500 ミリ秒を超える場合は、少なくとも 3 分間隔で 2 つの追加の心電図 (EKG) を実行する必要があります。 QTcF のこれら 3 つの連続した結果の平均が =< 500 ms である場合、被験者はこの点で適格性を満たします。
  • 先天性QT延長症候群の病歴

  • -研究治療の最初の投与前6か月以内に次のいずれか：

    • 不安定狭心症
    • 臨床的に重大な不整脈
    • 脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]またはその他の虚血性イベントを含む）
    • 心筋梗塞
    • 心筋症

• 胃腸障害、特に以下を含む穿孔または瘻孔形成のリスクが高いもの：

  • 治験治療の初回投与前28日以内に解決しなかった以下のいずれか

    • 消化管粘膜に浸潤する腹腔内腫瘍/転移
    • 活動性消化性潰瘍疾患
    • 憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎
    • 吸収不良症候群

  • -研究治療の最初の投与前6か月以内に次のいずれか：

    • 腹部瘻
    • 消化管穿孔
    • 腸閉塞または胃出口閉塞
    • 腹腔内膿瘍;注：腹腔内膿瘍の完全な消散は、研究治療の最初の投与の6か月以上前に膿瘍が発生した場合でも、カボザンチニブによる治療を開始する前に確認する必要があります
• -経皮的内視鏡的胃瘻形成術（PEG）を含む、瘻孔形成のリスクが高いその他の障害 試験治療の初回投与前の3か月以内のチューブ留置

• その他の臨床的に重要な障害:

  • -研究治療の初回投与前14日以内に全身治療を必要とする重度の活動性感染症
  • -研究治療の最初の投与前28日以内の重篤な非治癒性創傷/潰瘍/骨折
  • 臓器移植の歴史
  • -研究治療の初回投与前7日以内の同時非代償性甲状腺機能低下症または甲状腺機能障害（甲状腺刺激ホルモン[TSH]が上昇している無症候性患者の場合、研究治療の開始を遅らせることなく臨床的に示されている場合、甲状腺置換を開始することができます）

  • 以下の主要な手術歴：

    • カボザンチニブの初回投与から 3 か月以内の大手術;ただし、創傷治癒の合併症がなければ、急速に進行している悪性度の高い癌の患者は、手術後に創傷が完全に治癒していれば、6 週間後に開始することができます。
    • -カボザンチニブの初回投与から1か月以内の軽度の手術 創傷治癒の合併症がない場合、またはカボザンチニブの初回投与から3か月以内 コア生検およびメディポート配置を除く創傷合併症があった場合
  • さらに、手術からの時間に関係なく、カボザンチニブの初回投与の少なくとも 28 日前に、以前の手術による完全な創傷治癒を確認する必要があります。
• -被験者は錠剤を飲み込むことができません
• -モノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の病歴
• -被験者は研究プロトコルを順守できない、または順守したくない、または研究者または被指名者に完全に協力する
• -疾患固有の研究の場合：被験者は、全身治療を必要とする別の悪性腫瘍の研究治療の開始から2年以内に証拠を持っていました
• -カボザンチニブ、ニボルマブ、イピリムマブ、または研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• カボザンチニブは催奇形性または流産作用の可能性があるチロシンキナーゼ阻害剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。カボザンチニブによる母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がカボザンチニブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は、高活性抗レトロウイルス療法（HAART）の安定した用量で、分化クラスター（CD）4カウントが350を超え、ウイルス負荷が検出できない場合に適格です
• -B型肝炎ウイルス表面抗原（HBV sAg）またはC型肝炎ウイルスリボ核酸（HCV抗体）の検査が陽性である場合、患者は除外されます 急性または慢性感染を示す
• 重要な臓器機能に影響を与える可能性がある、または全身性コルチコステロイドを含む免疫抑制治療を必要とする可能性のある、再発する可能性のある活動性の自己免疫疾患または自己免疫疾患の病歴のある患者は除外する必要があります。これらには、免疫関連の神経疾患、多発性硬化症、自己免疫性（脱髄性）神経障害、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症の病歴を持つ患者が含まれますが、これらに限定されません。全身性エリテマトーデス（SLE）、結合組織疾患、強皮症、炎症性腸疾患（IBD）、クローン病、潰瘍性大腸炎、肝炎などの全身性自己免疫疾患;また、中毒性表皮壊死融解症（TEN）、スティーブンス・ジョンソン症候群、またはリン脂質症候群の病歴を持つ患者は、疾患の再発または悪化のリスクがあるため除外する必要があります。 -白斑、甲状腺炎を含む内分泌不全の患者は、生理的コルチコステロイドを含む補充ホルモンで管理されています。関節リウマチおよびその他の関節症の患者、シェーグレン症候群および乾癬の局所投薬で制御されている患者、および抗核抗体（ANA）、抗甲状腺抗体などの血清学的検査が陽性の患者は、標的臓器の関与の存在および全身治療の潜在的な必要性について評価する必要がありますただし、それ以外の場合は適格である必要があります
• -白斑、I型真性糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による甲状腺機能低下症の残存、全身治療を必要としない乾癬、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態がある場合、患者は登録を許可されます（誘発イベント）
• 治験薬投与から 14 日以内に、コルチコステロイド（1 日あたりのプレドニゾン相当量が 10 mg を超える）またはその他の免疫抑制薬による全身治療が必要な状態にある場合、患者は除外されます。吸入または局所ステロイドおよび副腎補充量 < 10 mg の毎日のプレドニゾン相当量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます。患者は、局所、眼、関節内、鼻腔内、および吸入コルチコステロイドの使用が許可されています（全身吸収は最小限です）。プレドニゾン相当量が 10 mg/日未満であっても、全身性コルチコステロイドの生理学的補充量は許可されます。予防（造影剤アレルギーなど）または非自己免疫状態（接触アレルゲンによる遅延型過敏反応など）の治療のためのコルチコステロイドの短期コースが許可されている
• 活動性または急性憩室炎、腹腔内膿瘍、消化管閉塞、および腸穿孔の既知の危険因子である腹部癌腫症の証拠があった患者は、研究に参加する前に追加治療の潜在的な必要性について評価されるべきです