Ciklofoszfamid, majd autológ T-sejtek intravénás és intraperitoneális infúziója, amelyet genetikailag módosítottak az IL-12 kiválasztására és a MUC16ecto antigén megcélzására visszatérő MUC16ecto+ szilárd daganatos betegekben
A ciklofoszfamid I. fázisú klinikai vizsgálata, amelyet IL-12 kiválasztására és a MUC16ecto antigén megcélzására genetikailag módosított autológ T-sejtek intravénás és intraperitoneális infúziója követ a visszatérő MUC16ecto+ szilárd daganatokban szenvedő betegeknél
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Részletes leírás
A vizsgálatnak két fázisa van: a szűrési fázis és a beavatkozási fázis. Csak azok a betegek jelentkezhetnek be a beavatkozási szakaszba, akiket a szűrési szakaszban alkalmasnak minősítettek.
Szűrési fázis: Az 1. informált beleegyezés aláírása után (informált beleegyezés szűrése) a páciens MUC16ecto tumor expresszióját a korábban leírtak szerint határozzuk meg. Ahhoz, hogy jogosult legyen erre a protokollra, a beteg petefészek-, primer hashártya- vagy petevezeték-karcinómájának expresszálnia kell a bankolt (paraffinba ágyazott) vagy friss biopsziás tumor IHC-analízisével kimutatható MUC16ecto fehérjét. Az 1. Tájékoztatott Beleegyezés aláírása után körülbelül 2 hét telik el, amíg a páciens elrakódott daganatának MUC16ecto expresszióját tesztelik. Ha kiderül, hogy a páciens daganata MUC16ecto-t expresszál, leukaferézisnek vetik alá a perifériás vér mononukleáris sejtjeit (PBMC), amelyeket későbbi felhasználás céljából lefagyasztanak. A leukaferézis készítményt a vizsgálat végéig tároljuk, arra az esetre, ha a tanulmányhoz kapcsolódó jövőbeni kutatási teszteket dolgoznának ki.
Beavatkozási fázis: A betegeknek alá kell írniuk a 2. tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozatot (Intervention Informed Consent), mielőtt a vizsgálati kezelésben részesülnének, mielőtt a vizsgálatban részesülnének.
Amint a beteg alkalmas a CAR+ T-sejtek befogadására, a fagyasztott leukaferézis terméket felengedik, és a 4H11-28z/fIL-12/EGFRt+ genetikailag módosított T-sejtek előállítására használják fel. Az autológ CAR+ T-sejtek előkészítése várhatóan körülbelül 4-6 hetet vesz igénybe.
Az 1-3. napon az V. csoportba tartozó betegek kondicionáló kemoterápiát kapnak 750 mg/m^2 vagy 300 mg/m2 ciklofoszfamiddal és 25-30 mg/m2 fludarabinnal egyidejűleg 2-7 nappal az autológ CAR+T kezdeti infúziója előtt. sejteket. A betegek autológ CAR+T-sejteket kapnak 2 infúzióban, az első IV-ben és a második IP-ben, amelyek mindegyike a teljes dózis körülbelül felét tartalmazza. Először az IV infúziót kell beadni. Ezután a beteget szorosan ellenőrizni fogják. Egy-három nappal később, ha klinikailag stabil, a beteg megkapja a fennmaradó adag CAR+T sejteket IP-ben. Az I. vagy -I. csoportba tartozó betegek nem kapnak ciklofoszfamidot, de ugyanúgy kapják a T-sejteket (kb. fél IV, majd szoros megfigyelés, majd 1-3 nappal később, ha a beteg klinikailag stabil, a fennmaradó sejtek IP adminisztrálása).
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
New York
-
New York, New York, Egyesült Államok, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Magas fokú savós petefészek-, primer hashártya- vagy petevezeték karcinóma kórosan megerősített diagnózisa
- Mérhető recidíva jelenléte RECIST mérhető betegséggel a beavatkozás beleegyezésének időpontjában
- A beteg karcinómájának expresszálnia kell a MUC16ecto antigént, amely az IHC analízissel kimutatható bankolt (paraffinba ágyazott) vagy frissen biopsziás tumorban.
- A MUC16ecto expressziójának IHC bizonyítékát a Dharma és munkatársai által leírt technika és 0-5 pontozási rendszer szerint hajtják végre (63).
- Csak azok a MUC16ecto tumorok tekinthetők pozitívnak, amelyek közepesen vagy erős immunreaktív pontszámmal (3-5) vannak
- A betegeknek egy korábbi platina alapú kemoterápiás kezelésben kell részesülniük petefészek-, primer hashártya- vagy petevezeték-karcinóma kezelésére, és legalább két korábbi kemoterápiás kezelésen kellett átesniük.
- A betegek legfeljebb 5 további előzetes kemoterápiás kezelést kaphatnak, de nem kötelesek kapni (beleértve a platina alapú kemoterápiát is). Korábbi hormonterápia megengedett, nem számít bele ebbe az előzetes kezelési rendbe, és legalább egy héttel a T-sejt-infúzió előtt abba kell hagyni. A hormonpótló kezelés folytatása megengedett
- A betegek elsődleges kezelési rendjük részeként kaphatnak biológiai/célzott terápiát, de nem kötelesek kapni. A betegek legfeljebb 5 biológiai/célzott terápiát kaphatnak, de nem kötelesek kapni a visszatérő betegségek kezelési rendjének részeként (önmagában vagy kemoterápiával kombinálva)
- A Karnofsky Performance Status pontszám 70% vagy nagyobb
- A várható élettartam legalább 3 hónap
- Megfelelő csontvelő-, vese- és májműködés:
- Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mm³
- Vérlemezkék ≥ 100 000/mm³
- Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl vagy kreatinin clearance > 60 ml/perc
- Az ALT, az AST és az összbilirubin mind a normálérték intézményi felső határának (ULN) 2,5-szerese
- Megfelelő tüdő- és szívműködés: Nincs klinikai bizonyíték a szív- és tüdőbetegségre, ami a vizsgáló véleménye szerint kizárja a felvételt
- Életkor ≥18 év
- Nem volt rákellenes terápia (kemoterápia, biológiai terápia vagy immunterápia) a T-sejt-infúziót megelőző 3 hétben (és minden hematológiai hatás megszűnt). Nincs előzetes immunterápia ellenőrzőpont blokáddal (pl. PD1 inhibitor, PDL1 inhibitor vagy CTL4-antagonista vagy hasonló szer) a T-sejt-infúziót megelőző 6 hónapban (és minden klinikailag jelentős kapcsolódó mellékhatást meg kell oldani).
Kizárási kritériumok:
- Ismert aktív hepatitis B fertőzés, ismert hepatitis C vagy HIV fertőzés anamnézisében
- Bélelzáródás klinikai vagy radiográfiai bizonyítéka, vagy parenterális hidratálás és/vagy táplálkozás szükségessége
- Ismert vagy feltételezett kiterjedt hasi összenövések.
- Az alábbi szívbetegségek bármelyike:
- Klinikailag jelentős szívbetegség (NYHA III. vagy IV. osztály) vagy tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség
- Szívinfarktus ≤6 hónappal a felvétel előtt
- Klinikailag jelentős kamrai arrhythmia vagy megmagyarázhatatlan ájulás a kórelőzményben, amelyről nem gondolják, hogy vazovagális jellegű, vagy kiszáradás miatt
- Súlyos, nem ischaemiás cardiomyopathia a kórelőzményben ≤20% ejekciós frakcióval
- Aktív autoimmun betegség (kivéve az autoimmun pajzsmirigybetegséget stabil pajzsmirigy-kezelés mellett). Ilyen állapotok közé tartozik, de nem kizárólagosan, a szisztémás lupus erythematous, a rheumatoid arthritis, a fekélyes vastagbélgyulladás, a Crohn-betegség és a temporális arteritis.
- Ismert vagy feltételezett leptomeningeális betegség; agytörzsi, középagyi, hídi vagy velői áttétek esetén.
- Ismert vagy feltételezett kezeletlen agyi áttétek. Azok a betegek, akiknek radiográfiailag stabil, tünetmentes, korábban besugárzott elváltozásai vannak, jogosultak, feltéve, hogy a beteg ≥ 4 héttel a koponya besugárzás befejezése után, és ≥ 3 héttel a kortikoszteroid kezelést követően a vizsgálati beavatkozás időpontjában.
- Korábbi görcsrohamos rendellenesség
- Bármely egyidejű aktív rosszindulatú daganat, amely olyan rosszindulatú daganat, amely a várható megfigyeléstől eltérő kezelést igényel, mivel az ezekből a rosszindulatú daganatokból vagy kezelésükből eredő nemkívánatos események megzavarhatják a petefészekrák adoptív T-sejtes terápia biztonságosságának értékelését.
- A hasüreg vagy a medence bármely részének sugárkezelése
- Jelenlegi terhesség vagy szoptatás
- Az alábbiak bármelyike a vizsgálati kezelés első napjától számított 28 napon belül:
- Súlyos, kontrollálatlan egészségügyi betegség vagy rendellenesség, amely a kezelőorvos véleménye szerint alkalmatlanná tenné a beteget a vizsgálatra
- Aktív, kontrollálatlan fertőzés (kivéve a szövődménymentes húgyúti fertőzést)
- Hasi fisztula, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraabdominalis tályog
- Hasi műtét (az IP port elhelyezésén kívüli okok miatt)
- Minden egyéb olyan kérdés, amely a kezelőorvos véleménye szerint a beteget alkalmatlanná tenné a vizsgálatra
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Ciklofoszfamid, majd autológ T-sejtek
A módosított T-sejtek MTD-jének megállapítása érdekében 3-6 pontból álló kohorszokat infundáltunk növekvő dózisú módosított T-sejtekkel.
5 tervezett dózisszint van: 3 x 10^5, 1 x 10^6, 3 x 10^6 és 1 x 10^7 és 3 x 10^7 4H11-28z/fIL-12/EGFRt+ T-sejt/kg .
Az I-IV. és VI. csoportot a dózisszintek emelésével kezelik.
A T-sejtek MTD-jének megállapítása után a következő kohorsz 750 mg/m2-es limfodepletáló ciklofoszfamid dózist vagy 3 napos 300 mg/m2 ciklofoszfamid adagot kap, egyidejűleg 25-30 mg/m2 x 3 napos fludarabin adaggal. 2-7 nappal a T-sejt-infúzió megkezdése előtt egy dózisszinttel az MTD alatt.
Ha az MTD a IV. kohorsz után nem alakul ki, az V. kohorsz kondicionáló kemoterápiát kap 2-7 nappal a T-sejt-infúzió megkezdése előtt, ugyanolyan dózisban, mint a III.
Az V. kohorszba tartozó betegek az 1. napon ciklofoszfamid kemoterápiát kaptak, vagy az 1-3. napon ciklofoszfamidot fludarabinnal egyidejűleg, majd 2-4 nappal később T-sejt-infúziót.
Ez a kohorsz a további felhalmozás előtt le van zárva.
|
Azokat a betegeket, akiknek nincs elegendő CAR T-sejtje a hozzárendelt dóziskohorszhoz, abban a kohorszban kezeljük, amelyhez sejtek állnak rendelkezésre.
fludarabin adagja 25-30 mg/m2 x 3 nap
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Maximális tolerált dózis (MTD)
Időkeret: 2 év
|
A 4H11-28z/fIL-12/EGFRt+ T-sejteknek 5 tervezett dózisszintje van: 3 x 10^5, 1 x 10^6, 3 x 10^6, valamint 1 x10^7 és 3 x10^7 4H11-28z /fIL-12/EGFRt+ T-sejtek/kg.
Az első alanyt az 1. dózisszinten (3 x 10^5 4H11-28z/fIL-12/EGFRt+ T-sejt/kg) kezeljük.
Legalább egy hét eltelik az első beteg T-sejt-infúziója után, mielőtt a második beteget kezelnék (1. dózisszinten), hogy lehetővé váljon a toxicitás és a biztonságos értékelés.
3 alanyt vesznek fel az I. kohorszba, és 30 napig követik őket biztonsági értékelés céljából.
Ha nem figyeltek meg DLT-t mindhárom alany 30 napos megfigyelése után, akkor egy második, 3 főből álló csoportot vesznek fel ugyanazon a dózisszinten (3 x 10^54H11-28z/fIL-12/EGFRt+ T-sejt/kg). ciklofoszfamid plusz vagy mínusz fludarabin hozzáadása.
|
2 év
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
tumorellenes aktivitás bizonyítéka
Időkeret: 2 év
|
amelyeket a RECIST kritériumok 1.1-es verziója és a megfelelő tantárgyak esetében az immunrendszerrel kapcsolatos válaszkritériumok (irRC) szerint határoznak meg (80)
|
2 év
|
Együttműködők és nyomozók
Nyomozók
- Kutatásvezető: Roisin O'Cearbhaill, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Publikációk és hasznos linkek
Hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becsült)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 15-014
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .