Ciclofosfamide seguita da infusione endovenosa e intraperitoneale di cellule T autologhe geneticamente modificate per secernere IL-12 e mirare all'antigene MUC16ecto nei pazienti con tumori solidi ricorrenti MUC16ecto+

Criterio di inclusione:

• Diagnosi patologicamente confermata di carcinoma ovarico sieroso di alto grado, peritoneale primario o carcinoma delle tube di Falloppio
• Presenza di recidiva misurabile, con malattia misurabile RECIST al momento del consenso all'intervento
• Il carcinoma del paziente deve esprimere l'antigene MUC16ecto rilevabile dall'analisi IHC del tumore depositato (incluso in paraffina) o appena sottoposto a biopsia
• La prova IHC dell'espressione di MUC16ecto sarà eseguita secondo la tecnica e il sistema di punteggio 0-5 descritto da Dharma et al (63)
• Solo i tumori MUC16ecto con punteggi immunoreattivi da moderati a forti (3-5) saranno considerati positivi
• I pazienti devono aver avuto un precedente regime chemioterapico a base di platino per la gestione del carcinoma ovarico, peritoneale primario o delle tube di Falloppio e almeno due precedenti regimi chemioterapici.
• I pazienti possono ricevere, ma non sono tenuti a ricevere, fino a 5 regimi di trattamento chemioterapico precedente aggiuntivi (inclusa la chemioterapia a base di platino). La precedente terapia ormonale è consentita, non conta per questo requisito del regime precedente e deve essere interrotta almeno una settimana prima dell'infusione di cellule T. È consentita la prosecuzione della terapia ormonale sostitutiva
• I pazienti possono ricevere, ma non sono tenuti a ricevere, terapia biologica/mirata come parte del loro regime di trattamento primario. I pazienti possono ricevere, ma non sono tenuti a ricevere, fino a 5 terapie biologiche/mirate come parte del loro regime di trattamento per la malattia ricorrente (da sole o in combinazione con la chemioterapia)
• Punteggio Karnofsky Performance Status del 70% o superiore
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
• Adeguata funzionalità midollare, renale ed epatica:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm³
• Piastrine ≥ 100.000/mm³
• Creatinina ≤ 1,5 mg/dL o clearance della creatinina > 60 ml/min
• ALT, AST e bilirubina totale <2,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
• Adeguata funzionalità polmonare e cardiaca: nessuna evidenza clinica di malattia cardiopolmonare, che, a parere dello sperimentatore, preclude l'arruolamento
• Età ≥18 anni
• Nessuna terapia antitumorale (chemioterapia, terapia biologica o immunoterapia) nelle 3 settimane precedenti l'infusione di cellule T (e tutti gli effetti ematologici si sono risolti). Nessuna precedente immunoterapia con blocco del checkpoint (es. inibitore PD1, inibitore PDL1 o CTL4-antagonista o agente simile) nei 6 mesi precedenti l'infusione di cellule T (e tutti gli effetti collaterali correlati clinicamente significativi devono essere risolti).

Criteri di esclusione:

• Infezione attiva nota da epatite B, storia nota di epatite C o infezione da HIV
• Evidenza clinica o radiografica di ostruzione intestinale o necessità di idratazione e/o nutrizione parenterale
• Ampie aderenze addominali note o sospette.
• Una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiache:
• Cardiopatia clinicamente significativa (classe NYHA III o IV) o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
• Infarto del miocardio ≤6 mesi prima dell'arruolamento
• Anamnesi di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegabile, non ritenuta di natura vasovagale o dovuta a disidratazione
• Storia di grave cardiomiopatia non ischemica con frazione di eiezione ≤20%
• Malattia autoimmune attiva (esclusa la malattia autoimmune della tiroide con un regime tiroideo stabile). Tali condizioni includono ma non sono limitate a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, colite ulcerosa, morbo di Crohn e arterite temporale.
• Malattia leptomeningea nota o sospetta; pazienti con metastasi al tronco encefalico, al mesencefalo, al ponte o al midollo.
• Metastasi cerebrali note o sospette non trattate. I pazienti con lesioni radiograficamente stabili, asintomatiche precedentemente irradiate sono eleggibili a condizione che il paziente sia ≥4 settimane oltre il completamento dell'irradiazione cranica e ≥ 3 settimane fuori dalla terapia con corticosteroidi al momento dell'intervento dello studio.
• Storia precedente di disturbo convulsivo
• Eventuali tumori maligni attivi concomitanti, definiti come tumori maligni che richiedono qualsiasi terapia diversa dall'osservazione in attesa, poiché gli eventi avversi derivanti da questi tumori maligni o dal loro trattamento possono confondere la nostra valutazione della sicurezza della terapia con cellule T adottive per il carcinoma ovarico.
• Precedente radioterapia a qualsiasi parte della cavità addominale o del bacino
• Gravidanza o allattamento in corso
• Uno dei seguenti entro 28 giorni dalla prima data del trattamento in studio:
• Malattia o disturbo medico grave e incontrollato che, a giudizio del medico curante, renderebbe il paziente non idoneo allo studio
• Infezione attiva non controllata (ad eccezione dell'infezione del tratto urinario non complicata)
• Fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale
• Chirurgia addominale (per motivi diversi dal posizionamento della porta IP)
• Qualsiasi altro problema che, a giudizio del medico curante, renderebbe il paziente non idoneo allo studio