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Cyclophosphamid, gefolgt von intravenöser und intraperitonealer Infusion autologer T-Zellen, die gentechnisch verändert wurden, um IL-12 zu sezernieren und das MUC16ecto-Antigen bei Patienten mit rezidivierenden soliden MUC16ecto+-Tumoren anzugreifen

30. Juli 2025 aktualisiert von: Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Eine klinische Phase-I-Studie mit Cyclophosphamid, gefolgt von einer intravenösen und intraperitonealen Infusion autologer T-Zellen, die gentechnisch verändert wurden, um IL-12 zu sezernieren und das MUC16ecto-Antigen bei Patienten mit rezidivierenden soliden MUC16ecto+-Tumoren anzugreifen

Der Zweck dieser Phase-I-Studie besteht darin, die Sicherheit verschiedener Dosierungen von speziell präparierten Zellen, die als „modifizierte T-Zellen“ bezeichnet werden, zu testen. Im Screening-Teil dieser Studie wurde festgestellt, dass der Tumor ein Protein namens MUC16 enthält. Dieses Protein ist bei etwa 70 % der Eierstockkrebserkrankungen vorhanden. Die Forscher wollen eine sichere Dosis modifizierter T-Zellen für Patienten mit dieser Krebsart finden, die nach einer Standard-Chemotherapie fortgeschritten ist. Außerdem wollen wir herausfinden, welche Auswirkungen diese modifizierten T-Zellen auf den Patienten und seinen Krebs haben.

Studienübersicht

Status

Aktiv, nicht rekrutierend

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Studie besteht aus 2 Phasen: der Screening-Phase und der Interventionsphase. Nur Patienten, die in der Screening-Phase als geeignet identifiziert wurden, können sich in die Interventionsphase einschreiben.

Screening-Phase: Nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung 1 (Screening-Einverständniserklärung) wird die MUC16ecto-Tumorexpression des Patienten wie zuvor beschrieben bestimmt. Um für dieses Protokoll in Frage zu kommen, muss das Ovarial-, primäre Peritoneal- oder Eileiterkarzinom des Patienten das MUC16ecto-Protein exprimieren, das durch IHC-Analyse von in einer Bank befindlichen (in Paraffin eingebetteten) oder frisch biopsierten Tumoren nachweisbar ist. Nach der Unterzeichnung der Einverständniserklärung 1 vergehen etwa 2 Wochen, während der in der Bank befindliche Tumor des Patienten auf MUC16ecto-Expression getestet wird. Wenn festgestellt wird, dass der Tumor einer Patientin MUC16ecto exprimiert, wird sie einer Leukapherese unterzogen, um periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC) zu sammeln, die für die zukünftige Verwendung eingefroren werden. Das Leukaphereseprodukt wird bis zum Ende der Studie gelagert, falls zukünftige Forschungstests im Zusammenhang mit dieser Studie entwickelt werden.

Interventionsphase: Patienten müssen vor Erhalt der Behandlung im Rahmen der Studie die Einverständniserklärung 2 (Intervention Informed Consent) unterzeichnen, bevor sie die Behandlung im Rahmen der Studie erhalten.

Sobald der Patient berechtigt ist, die CAR+ T-Zellen zu erhalten, wird das gefrorene Leukaphereseprodukt aufgetaut und verwendet, um die genetisch modifizierten 4H11-28z/fIL-12/EGFRt+ T-Zellen zu erzeugen. Es wird erwartet, dass die Herstellung der autologen CAR+ T-Zellen etwa 4-6 Wochen dauert.

An Tag 1–3 erhalten Patienten in Kohorten V eine konditionierende Chemotherapie mit Cyclophosphamid 750 mg/m^2 oder 300 mg/m2 Cyclophosphamid gleichzeitig mit 25–30 mg/m2 Fludarabin 2–7 Tage vor der ersten Infusion von autologem CAR+T Zellen. Die Patienten erhalten autologe CAR+T-Zellen in 2 Infusionen, der ersten IV und der zweiten IP, die jeweils etwa die Hälfte der Gesamtdosis umfassen. Die IV-Infusion wird zuerst verabreicht. Der Patient wird dann engmaschig überwacht. Ein bis drei Tage später erhält der Patient bei klinischer Stabilität die restliche Dosis an CAR+T-Zellen IP. Patienten in Kohorte I oder -I erhalten kein Cyclophosphamid, erhalten aber die T-Zellen auf die gleiche Weise (ungefähr die Hälfte IV, gefolgt von einer engmaschigen Überwachung und dann 1-3 Tage später, wenn der Patient klinisch stabil ist, die restlichen Zellen verwaltet werden IP).

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

18

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • New York
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Pathologisch bestätigte Diagnose eines hochgradigen serösen Ovarial-, primären Peritoneal- oder Eileiterkarzinoms
  • Vorhandensein eines messbaren Rezidivs mit RECIST-messbarer Erkrankung zum Zeitpunkt der Zustimmung zur Intervention
  • Das Karzinom des Patienten muss das MUC16ecto-Antigen exprimieren, das durch IHC-Analyse von in einer Bank befindlichen (in Paraffin eingebetteten) oder frisch biopsierten Tumoren nachweisbar ist
  • Der IHC-Nachweis der MUC16ecto-Expression wird gemäß der von Dharma et al. (63) beschriebenen Technik und dem 0-5-Bewertungssystem durchgeführt.
  • Nur MUC16ecto-Tumoren mit moderaten bis starken immunreaktiven Scores (3-5) werden als positiv betrachtet
  • Die Patientinnen müssen ein vorheriges platinbasiertes chemotherapeutisches Regime zur Behandlung von Eierstock-, primärem Peritoneal- oder Eileiterkarzinom und mindestens zwei vorherige Chemotherapie-Regime erhalten haben.
  • Die Patienten dürfen bis zu 5 zusätzliche vorherige Chemotherapie-Behandlungsschemata (einschließlich platinbasierter Chemotherapie) erhalten, müssen dies jedoch nicht. Eine vorangegangene Hormontherapie ist zulässig, zählt nicht zu dieser Vorgabe für das vorangegangene Regime und muss mindestens eine Woche vor der T-Zell-Infusion abgesetzt werden. Die Fortsetzung der Hormonersatztherapie ist zulässig
  • Patienten dürfen biologische/zielgerichtete Therapien als Teil ihres primären Behandlungsschemas erhalten, müssen dies aber nicht. Patienten dürfen bis zu 5 biologische/zielgerichtete Therapien als Teil ihres Behandlungsschemas für rezidivierende Erkrankungen erhalten (entweder allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie), müssen dies jedoch nicht.
  • Karnofsky Performance Status Score von 70 % oder mehr
  • Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
  • Angemessene Knochenmark-, Nieren- und Leberfunktion:
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm³
  • Thrombozyten ≥ 100.000/mm³
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL oder Kreatinin-Clearance > 60 ml/min
  • ALT, AST und Gesamtbilirubin alle < 2,5 x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Angemessene Lungen- und Herzfunktion: Kein klinischer Hinweis auf eine kardiopulmonale Erkrankung, was nach Ansicht des Prüfarztes eine Aufnahme ausschließt
  • Alter ≥18 Jahre
  • Keine Krebstherapie (Chemotherapie, biologische Therapie oder Immuntherapie) in den 3 Wochen vor der T-Zell-Infusion (und alle hämatologischen Wirkungen sind abgeklungen). Keine vorangegangene Immuntherapie mit Checkpoint-Blockade (d.h. PD1-Hemmer, PDL1-Hemmer oder CTL4-Antagonist oder ähnliches Mittel) in den 6 Monaten vor der T-Zell-Infusion (und alle klinisch signifikanten damit verbundenen Nebenwirkungen müssen behoben werden).

Ausschlusskriterien:

  • Bekannte aktive Hepatitis-B-Infektion, bekannte Hepatitis-C- oder HIV-Infektion in der Vorgeschichte
  • Klinischer oder röntgenologischer Nachweis eines Darmverschlusses oder Notwendigkeit einer parenteralen Flüssigkeitszufuhr und/oder Ernährung
  • Bekannte oder vermutete ausgedehnte abdominale Adhäsionen.
  • Eine der folgenden Herzerkrankungen:
  • Klinisch signifikante Herzerkrankung (NYHA-Klasse III oder IV) oder symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz
  • Myokardinfarkt ≤6 Monate vor der Einschreibung
  • Vorgeschichte von klinisch signifikanten ventrikulären Arrhythmien oder unerklärlichen Synkopen, von denen nicht angenommen wird, dass sie vasovagaler Natur sind oder auf Dehydratation zurückzuführen sind
  • Schwere nicht-ischämische Kardiomyopathie in der Anamnese mit Ejektionsfraktion ≤ 20 %
  • Aktive Autoimmunerkrankung (ausgenommen autoimmune Schilddrüsenerkrankung bei stabiler Schilddrüsentherapie). Solche Zustände schließen systemischen erythematösen Lupus, rheumatoide Arthritis, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Arteriitis temporalis ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Bekannte oder vermutete leptomeningeale Erkrankung; Patienten mit Metastasen im Hirnstamm, Mittelhirn, Pons oder Medulla.
  • Bekannte oder vermutete unbehandelte Hirnmetastasen. Patienten mit röntgenologisch stabilen, asymptomatischen, zuvor bestrahlten Läsionen sind förderfähig, vorausgesetzt, der Patient ist ≥ 4 Wochen nach Abschluss der Schädelbestrahlung und ≥ 3 Wochen von der Kortikosteroidtherapie zum Zeitpunkt der Studienintervention entfernt.
  • Anfallsleiden in der Vorgeschichte
  • Alle gleichzeitig aktiven Malignome, definiert als Malignome, die eine andere Therapie als eine abwartende Beobachtung erfordern, da unerwünschte Ereignisse, die aus diesen Malignomen oder ihrer Behandlung resultieren, unsere Einschätzung der Sicherheit einer adoptiven T-Zell-Therapie für Eierstockkrebs verfälschen können.
  • Vorherige Bestrahlung eines Teils der Bauchhöhle oder des Beckens
  • Aktuelle Schwangerschaft oder Stillzeit
  • Eines der Folgenden innerhalb von 28 Tagen nach dem ersten Datum der Studienbehandlung:
  • Schwerwiegende unkontrollierte medizinische Erkrankung oder Störung, die den Patienten nach Ansicht des behandelnden Arztes für die Studie ungeeignet machen würde
  • Aktive unkontrollierte Infektion (mit Ausnahme unkomplizierter Harnwegsinfektionen)
  • Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdomineller Abszess
  • Bauchchirurgie (aus anderen Gründen als der Platzierung des IP-Ports)
  • Jedes andere Problem, das den Patienten nach Ansicht des behandelnden Arztes für die Studie ungeeignet machen würde

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Cyclophosphamid, gefolgt von autologen T-Zellen
Kohorten von 3-6 Patienten werden mit eskalierenden Dosen von modifizierten T-Zellen infundiert, um die MTD von modifizierten T-Zellen zu bestimmen. Es gibt 5 geplante Dosisstufen: 3 x 10^5, 1 x 10^6, 3 x 10^6 und 1 x 10^7 und 3 x 10^7 4H11-28z/fIL-12/EGFRt+ T-Zellen/kg . Die Kohorten I-IV und VI werden mit steigenden Dosisniveaus behandelt. Sobald die MTD der T-Zellen festgelegt ist, erhält die nächste Kohorte eine lymphodepletierende Cyclophosphamid-Dosis von 750 mg/m^2 oder ein Behandlungsschema mit einer Cyclophosphamid-Dosis von 300 mg/m2 x 3 Tage gleichzeitig mit einer Fludarabin-Dosis von 25-30 mg/m2 x 3 Tage 2-7 Tage vor Beginn der T-Zell-Infusion mit einer Dosisstufe unterhalb der MTD. Wenn nach Kohorte IV keine MTD festgestellt wird, erhält Kohorte V 2-7 Tage vor Beginn der T-Zell-Infusion eine konditionierende Chemotherapie mit der gleichen Dosis wie Kohorte III. Patienten in Kohorte V erhielten eine Chemotherapie mit Cyclophosphamid an Tag 1 oder Cyclophosphamid gleichzeitig mit Fludarabin an Tag 1-3, gefolgt von einer T-Zell-Infusion 2 bis 4 Tage später. Diese Kohorte ist für weitere Zugänge geschlossen.
Arzneimittel: Cyclophosphamid
Verfahren: Produktion genetisch veränderter T-Zellen
Gerät: Einsetzen des IP-Katheters
Genetisch: Infusion von 4H11-28z/fIL-12/EGFRt+ Genetisch modifizierte T-Zellen
Patienten, die nicht genügend CAR-T-Zellen für die zugewiesene Dosiskohorte haben, werden in der Kohorte behandelt, für die Zellen verfügbar sind.
Arzneimittel: Fludarabin
Fludarabin-Dosis 25-30 mg/m2 x 3 Tage

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
maximal tolerierte Dosis (MTD)
Zeitfenster: 2 Jahre
Es gibt 5 geplante Dosisstufen von 4H11-28z/fIL-12/EGFRt+ T-Zellen: 3 x 10^5, 1 x 10^6, 3 x 10^6 und 1 x10^7 und 3 x10^7 4H11-28z /fIL-12/EGFRt+ T-Zellen/kg. Das erste Subjekt wird mit Dosisstufe 1 (3 x 10^5 4H11-28z/fIL-12/EGFRt+ T-Zellen/kg) behandelt. Von den T-Zell-Infusionen des ersten Patienten bis zur Behandlung des zweiten Patienten (auf Dosisstufe 1) vergeht mindestens eine Woche, um die Toxizität und eine sichere Beurteilung zu ermöglichen. 3 Probanden werden in Kohorte I eingeschrieben und 30 Tage lang für Sicherheitsbewertungen beobachtet. Wenn nach 30-tägiger Beobachtung aller drei Probanden keine DLT beobachtet wird, wird eine zweite Kohorte von 3 Probanden mit der gleichen Dosis (3 x 10^54H11-28z/fIL-12/EGFRt+ T-Zellen/kg) aufgenommen die Zugabe von Cyclophosphamid plus oder minus Fludarabin.
2 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Nachweis der Antitumoraktivität
Zeitfenster: 2 Jahre
die gemäß den RECIST-Kriterien, Version 1.1 und, in geeigneten Fächern, den immunbezogenen Reaktionskriterien (irRC) definiert werden (80)
2 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Mitarbeiter

Stanford University
Juno Therapeutics, Inc., a Bristol-Myers Squibb Company

Ermittler

  • Hauptermittler: Roisin O'Cearbhaill, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. August 2015

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. August 2026

Studienabschluss (Geschätzt)

1. August 2026

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

10. Juli 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

13. Juli 2015

Zuerst gepostet (Geschätzt)

15. Juli 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

31. Juli 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

30. Juli 2025

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 15-014

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