Tanulmány az eribulin-mezilát pembrolizumabbal kombinációban történő hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére áttétes hármas negatív emlőrákban (mTNBC) szenvedő betegeknél (ENHANCE-1)

Bevételi kritériumok:

1. Nők vagy férfiak, akik a tájékozott beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírásának időpontjában 18 év felettiek.

2. mTNBC (a legutóbbi szövetmintából megerősítve), amely megfelel a következő kritériumoknak:

   1. Ösztrogénreceptor (ER) és progeszteronreceptor negatív (egy daganat ER és/vagy progeszteronreceptor pozitív, ha a vizsgált sejtek legalább 1 százaléka (%) rendelkezik ösztrogén- és/vagy progeszteronreceptorral) és humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2) negatív (az immunhisztokémiai [IHC] kevesebb, mint (<) 2+ vagy fluoreszcencia in situ hibridizáció [FISH] negatív).
   2. Korábban 0-2 sor szisztémás rákellenes terápiával (citotoxikus vagy célzott rákellenes szerekkel) kezelték metasztatikus környezetben. A hormonterápia és a csontmetasztázisok kezelése (például biszfoszfonátok, denosumab stb.) nem tekinthető a szisztémás rákellenes terápia formájának.

3. Mérhető betegség jelenléte, amely megfelel a következő kritériumoknak:

   1. Legalább 1 lézió >=10 mm (mm) a hosszú tengely átmérőjében nem nyirokcsomóknál vagy >=15 mm rövid tengely átmérőjű nyirokcsomóknál, amely sorozatosan mérhető a válaszértékelési kritériumok szerint a Solid Tumors 1.1-es verziójában (RECIST 1.1) számítógépes tomográfia (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) vagy panoráma és közeli színes fényképezés.
   2. A sugárkezelésen átesett léziók megnövekedett méretének későbbi radiográfiai bizonyítékát kell mutatniuk ahhoz, hogy célléziónak minősüljenek.
4. Várható élettartam >=3 hónap.
5. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza (PS) 0 vagy 1.
6. Megfelelő veseműködés, amelyet a szérum kreatininszintje (<=) 1,5 milligramm per deciliter vagy egyenlő (<=) vagy a számított kreatinin-clearance >=50 milliméter/perc (mL/perc) bizonyít a Cockcroft és Gault képlet szerint.

7. Megfelelő csontvelő-funkció, a következőképpen definiálva:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) >=1,5*10^9/l.
   2. Hemoglobin (Hb) >=10,0 gramm deciliterenként (g/dL) (növekedési faktorral vagy transzfúzióval korrigálható).
   3. Thrombocytaszám >=100*10^9/l.

8. Megfelelő májfunkció, a következőképpen definiálva:

   1. Összes bilirubin <=1,5*a normálérték felső határa (ULN).
   2. Alkáli foszfatáz (ALP), alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) <=3*ULN, hacsak nincsenek csontmetasztázisok, ebben az esetben a májspecifikus alkalikus foszfatázt el kell választani az összestől, és helyette a májfunkció értékelésére kell használni. az összes alkalikus foszfatáz mennyiségéből. ALT és AST <= 5*ULN, ha a résztvevőnek májmetasztázisai vannak.
9. Minden kemoterápiával vagy sugárzással összefüggő toxicitás 1-es vagy annál alacsonyabb súlyosságúra való feloldása, kivéve a stabil szenzoros neuropátiát (<= 2. fokozat) és az alopeciát.
10. Archivált szövetminta vagy új biopsziás minta.
11. A nőstények nem lehetnek szoptatósok vagy terhesek a szűrés vagy a kiindulási állapot idején (amint azt negatív béta-humán koriongonadotropin [B-hCG] (vagy humán koriongonadotropin [hCG]) teszt dokumentálja, legalább 25 nemzetközi egység literenként (NE/L). L) vagy ezzel egyenértékű B-hCG [vagy hCG] egységei). Külön kiindulási értékelésre van szükség, ha negatív szűrési terhességi tesztet kaptak több mint 72 órával a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.
12. Minden nőt fogamzóképesnek kell tekinteni, kivéve, ha posztmenopauzás (legalább 12 egymást követő hónapig amenorrhoeás, a megfelelő korcsoportban, és egyéb ismert vagy gyanított ok nélkül) vagy műtéti úton sterilizálták (azaz kétoldali petevezeték lekötése, teljes méheltávolítás vagy kétoldali petefészek-eltávolítás, mindegyik műtéttel az adagolás előtt legalább 1 hónappal).
13. A fogamzóképes korú nőknek a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül nem lehet védekezés nélküli szexuális kapcsolatuk, és el kell fogadniuk egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert (például teljes absztinencia, méhen belüli eszköz, kettős korlátos módszer [például óvszer + rekeszizom spermicid], fogamzásgátló implantátum, kombinált orális fogamzásgátló (ösztrogén/progeszteron), vagy vazektomizált partnerük igazolt azoospermiával) a vizsgálat teljes időtartama alatt és a vizsgált gyógyszer abbahagyása után 120 napig. Ha jelenleg absztinens, a résztvevőnek bele kell egyeznie a fent leírt kettős barrier módszer alkalmazásába, ha szexuálisan aktív lesz a vizsgálati időszak alatt vagy a vizsgált gyógyszer abbahagyása után 120 napig. A hormonális fogamzásgátlót használó nőknek legalább 28 napig stabil adagban kell szedniük ugyanazt a hormonális fogamzásgátlót, és továbbra is ugyanazt a fogamzásgátlót kell használniuk a vizsgálat során, valamint a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után 120 napig.
14. Azok a férfiak, akiken sikeres vazektómia (megerősített azoospermia) esett át, vagy ők és női partnereik megfelelnek a fenti kritériumoknak (vagyis nem fogamzóképes korúak vagy nem gyakorolnak rendkívül hatékony fogamzásgátlást a vizsgálati időszak alatt vagy a vizsgált gyógyszer abbahagyása után 120 napig). A sperma adományozása nem megengedett a vizsgálati időszak alatt vagy a vizsgált gyógyszer abbahagyása után 120 napig.
15. Hajlandó és képes megfelelni a kezelési protokoll minden szempontjának.
16. Adjon írásos beleegyező nyilatkozatot.

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi kezelés eribulin-meziláttal vagy bármilyen anti-programozott halálreceptor-1-gyel (anti-PD-1), programozott halálreceptor ligand-1-gyel (PD-L1) vagy PD-L2-szerrel.
2. Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (vagyis betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (például tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
3. Kevesebb mint 6 hónap telt el az előző adjuváns kemoterápia óta.
4. Jelenlegi beiratkozás egy másik intervenciós klinikai vizsgálatba, vagy használt bármilyen vizsgálati gyógyszert vagy eszközt a tájékoztatáson alapuló beleegyezést megelőző 28 napon belül.
5. Kemoterápiás vagy biológiai terápiás kezelés az előző 3 hétben, sugárkezelés vagy kis molekulájú célzott terápia az előző 2 héten belül.
6. Ismert központi idegrendszeri (CNS) betegség, kivéve azokat a kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevőket, akik legalább 1 hónapig stabilak, és a kezelést követően nincs jele a progressziónak vagy vérzésnek, és a klinikai vizsgálat és az agy képalkotó vizsgálata alapján nincs szükség folyamatos kortikoszteroidra. (MRI vagy CT) a szűrési időszakban.
7. Ismert, hogy a kórelőzményben humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív.
8. Ismert aktív hepatitis B (például HBsAg reaktív) vagy hepatitis C (például hepatitis C vírus ribonukleinsav (HCV RNS) kimutatva).
9. Meglévő rákellenes kezeléssel kapcsolatos toxicitások, amelyek 2. fokozatúnál nagyobbak (kivéve az alopecia és a 2. fokozatú szenzoros neuropátia) a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (CTCAE v4.03) szerint.
10. Bármilyen egyéb rosszindulatú daganat, amely kezelést igényelt, vagy amely kiújulását mutatta (kivéve a nem melanómás bőrrákot vagy a szövettanilag igazolt, teljes in situ karcinóma kimetszését) a vizsgálatba való bevonást megelőző 5 évben.

11. Jelentős szív- és érrendszeri betegségek anamnézisében, a következőképpen definiálva:

    1. pangásos szívelégtelenség nagyobb, mint a New York Heart Association (NYHA) II. osztálya a NYHA funkcionális osztályozása szerint.
    2. instabil angina vagy miokardiális infarktus a felvételt követő 6 hónapon belül.
    3. súlyos szívritmuszavar.
12. Klinikailag szignifikáns elektrokardiogram (EKG) abnormalitás, beleértve a kifejezett kiindulási megnyúlt QT-intervallumot/korrigált QT-intervallumot ([QT/QTc] például, a QTc-intervallum >500 milliszekundum [ms] ismételt kimutatása).
13. Egyidejű egészségügyi állapotok vagy fertőző betegségek anamnézisében, amelyek a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetnék a résztvevő képességét a vizsgálat biztonságos befejezésére.
14. Az eribulin-mezilát gyógyszerkészítmény hatóanyagával vagy bármely más segédanyagával szembeni túlérzékenység, vagy súlyos (>=3. fokozatú) túlérzékenység a pembrolizumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben.
15. A vizsgálat során nagy műtétre tervezték.
16. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiában részesül (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon-egyenértékben), vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül. A kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak alkalmazása a szponzorral folytatott konzultációt követően jóváhagyható.
17. Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása volt, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladása volt.
18. Anamnézisében intersticiális tüdőbetegség szerepel.
19. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
20. Élő vírus elleni védőoltást kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül. A szezonális influenza elleni védőoltások, amelyek nem tartalmaznak élő vírust, megengedettek.
21. A vizsgáló meggyőződése, hogy a résztvevő orvosilag alkalmatlan az eribulin-mezilát és pembrolizumab kezelésére, vagy bármilyen más okból alkalmatlan.