Исследование по оценке эффективности и безопасности эрибулина мезилата в комбинации с пембролизумабом у участников с метастатическим трижды негативным раком молочной железы (mTNBC) (ENHANCE-1)

Критерии включения:

1. Женщины или мужчины в возрасте >=18 лет на момент подписания формы информированного согласия (ICF).

2. мТНРМЖ (подтвержденный по последнему образцу ткани), отвечающий следующим критериям:

   1. Рецептор эстрогена (ER) и рецептор прогестерона отрицательный (опухоль является положительной по ER и/или рецептору прогестерона, если по крайней мере 1 процент (%) исследованных клеток имеет рецепторы эстрогена и/или прогестерона) и рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) отрицательный (определяется как иммуногистохимия [IHC] менее (<) 2+ или флуоресцентная гибридизация in situ [FISH] отрицательный).
   2. Ранее лечили от 0 до 2 линий системной противоопухолевой терапии (цитотоксические или таргетные противоопухолевые препараты) в условиях метастазирования. Гормональная терапия и лечение костных метастазов (например, бисфосфонаты, деносумаб и др.) не считаются формами системной противоопухолевой терапии.

3. Наличие измеримого заболевания, отвечающего следующим критериям:

   1. Не менее 1 очага >=10 мм (мм) в диаметре по длинной оси для нелимфатических узлов или >=15 мм в диаметре по короткой оси для лимфатических узлов, которое серийно измеряется в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях версии 1.1 (RECIST 1.1) с использованием компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) или панорамная цветная фотография крупным планом.
   2. Поражения, подвергшиеся лучевой терапии, должны показать последующие рентгенологические доказательства увеличения размера, чтобы считаться целевым поражением.
4. Ожидаемая продолжительность жизни> = 3 месяцев.
5. Статус эффективности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
6. Адекватная функция почек, о чем свидетельствует уровень креатинина в сыворотке менее или равный (<=) 1,5 миллиграмма на децилитр (мг/дл) или расчетный клиренс креатинина >=50 миллиметров в минуту (мл/мин) по формуле Кокрофта и Голта.

7. Адекватная функция костного мозга, определяемая как:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >=1,5*10^9/л.
   2. Гемоглобин (Hb) >=10,0 грамм на децилитр (г/дл) (может быть скорректирован с помощью фактора роста или переливания).
   3. Количество тромбоцитов >=100*10^9/л.

8. Адекватная функция печени, определяемая как:

   1. Общий билирубин <=1,5*верхняя граница нормы (ВГН).
   2. Щелочная фосфатаза (ЩФ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) <=3*ВГН, если нет метастазов в кости, и в этом случае специфичную для печени щелочную фосфатазу следует отделить от общего количества и вместо этого использовать для оценки функции печени общей щелочной фосфатазы. АЛТ и АСТ <= 5*ВГН, если у участника есть метастазы в печень.
9. Разрешение всех связанных с химиотерапией или лучевой токсичностью до степени тяжести 1 или ниже, за исключением стабильной сенсорной невропатии (<= степень 2) и алопеции.
10. Архивный образец ткани или новый образец биопсии.
11. Женщины не должны быть кормящими или беременными на момент скрининга или исходного уровня (что подтверждается отрицательным результатом теста на бета-хорионический гонадотропин человека [B-hCG] (или хорионический гонадотропин человека [hCG]) с минимальной чувствительностью 25 международных единиц на литр (МЕ/л). L) или эквивалентные единицы B-hCG [или hCG]). Отдельная исходная оценка требуется, если отрицательный скрининг-тест на беременность был получен более чем за 72 часа до приема первой дозы исследуемого препарата.
12. Все женщины будут считаться способными к деторождению, если только они не находятся в постменопаузе (аменорея в течение не менее 12 месяцев подряд, в соответствующей возрастной группе и без другой известной или предполагаемой причины) или не были стерилизованы хирургическим путем (то есть двусторонняя перевязка маточных труб, тотальная гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия, все с хирургическим вмешательством не менее чем за 1 месяц до введения дозы).
13. Женщины детородного возраста не должны были вступать в незащищенные половые контакты в течение 30 дней до включения в исследование и должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции (например, полное воздержание, внутриматочная спираль, метод двойного барьера [например, презерватив плюс диафрагма с спермициды], контрацептивный имплантат, комбинированный оральный контрацептив (эстроген/прогестерон) или наличие вазэктомированного партнера с подтвержденной азооспермией) в течение всего периода исследования и в течение 120 дней после прекращения приема исследуемого препарата. Если в настоящее время воздерживается, участница должна согласиться на использование метода двойного барьера, как описано выше, если она станет сексуально активной в течение периода исследования или в течение 120 дней после прекращения приема исследуемого препарата. Женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны были принимать стабильную дозу одного и того же гормонального противозачаточного средства в течение не менее 28 дней до дозирования и должны продолжать использовать то же самое противозачаточное средство во время исследования и в течение 120 дней после прекращения приема исследуемого препарата.
14. Мужчины, у которых была проведена успешная вазэктомия (подтвержденная азооспермия), или они и их партнерши соответствуют указанным выше критериям (то есть не обладают детородным потенциалом или не практикуют высокоэффективную контрацепцию в течение всего периода исследования или в течение 120 дней после прекращения приема исследуемого препарата). Донорство спермы не допускается в течение периода исследования или в течение 120 дней после прекращения приема исследуемого препарата.
15. Желание и возможность соблюдать все аспекты протокола лечения.
16. Дать письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение эрибулина мезилатом или любым средством против рецептора запрограммированной смерти-1 (анти-PD-1), лигандом рецептора запрограммированной смерти-1 (PD-L1) или средством против PD-L2.
2. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (то есть с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
3. Менее 6 месяцев после предшествующей адъювантной химиотерапии.
4. Текущая регистрация в другом интервенционном клиническом исследовании или использование любого исследуемого препарата или устройства в течение последних 28 дней до получения информированного согласия.
5. Лечение химиотерапией или биологической терапией в течение предыдущих 3 недель, лучевой терапией или низкомолекулярным таргетным лечением в течение предыдущих 2 недель.
6. Известное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), за исключением участников с метастазами в головной мозг, пролеченных, которые стабильны в течение как минимум 1 месяца, не имеют признаков прогрессирования или кровоизлияния после лечения и не имеют постоянной потребности в кортикостероидах, что подтверждается клиническим обследованием и визуализацией головного мозга. (МРТ или КТ) в период скрининга.
7. Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) положительный.
8. Известный активный гепатит В (например, реактивный HBsAg) или гепатит С (например, обнаружена рибонуклеиновая кислота вируса гепатита С (РНК ВГС)).
9. Существующая связанная с противораковым лечением токсичность >= 2 степени (за исключением алопеции и сенсорной нейропатии степени 2) в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE v4.03).
10. Любое другое злокачественное новообразование, которое требовало лечения или имело признаки рецидива (за исключением немеланомного рака кожи или гистологически подтвержденного полного иссечения карциномы in situ) в течение 5 лет до включения в это исследование.

11. История значительных сердечно-сосудистых заболеваний, определяемых как:

    1. застойная сердечная недостаточность, превышающая класс II Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) в соответствии с функциональной классификацией NYHA.
    2. нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после включения в исследование.
    3. тяжелая сердечная аритмия.
12. Клинически значимая аномалия на электрокардиограмме (ЭКГ), включая заметное исходное удлинение интервала QT/скорректированный интервал QT ([QT/QTc], например, повторная демонстрация интервала QTc > 500 миллисекунд [мс]).
13. История сопутствующих заболеваний или инфекционных заболеваний, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу способность участника безопасно завершить исследование.
14. Повышенная чувствительность к активному веществу или любым другим вспомогательным веществам лекарственного препарата эрибулина мезилат или тяжелая гиперчувствительность (>=степени 3) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
15. Запланировано серьезное хирургическое вмешательство во время исследования.
16. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения. Использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации со спонсором.
17. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
18. В анамнезе интерстициальное заболевание легких.
19. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
20. Был вакцинирован живым вирусом в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса.
21. Убежденность исследователя в том, что участник по медицинским показаниям непригоден для приема эрибулина мезилата и пембролизумаба или не подходит по какой-либо другой причине.