Badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania mesylanu erybuliny w skojarzeniu z pembrolizumabem u pacjentek z potrójnie ujemnym rakiem piersi (mTNBC) z przerzutami (ENHANCE-1)

Kryteria przyjęcia:

1. Kobiety lub mężczyźni w wieku >=18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF).

2. mTNBC (potwierdzone na podstawie ostatniej próbki tkanki) spełniające następujące kryteria:

   1. Receptor estrogenowy (ER) i receptor progesteronowy ujemny (guz jest dodatni pod względem receptora ER i/lub progesteronowego, jeśli co najmniej 1 procent (%) badanych komórek ma receptory estrogenowe i/lub progesteronowe) i receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) ujemny (zdefiniowany jako wynik immunohistochemiczny [IHC] mniejszy niż (<) 2+ lub negatywny wynik fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ [FISH]).
   2. Wcześniej leczony 0 do 2 liniami ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej (leki cytotoksyczne lub celowane) w leczeniu przerzutów. Terapia hormonalna i leczenie przerzutów do kości (np. bisfosfoniany, denosumab itp.) nie są uważane za formy ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej.

3. Obecność mierzalnej choroby spełniającej następujące kryteria:

   1. Co najmniej 1 zmiana o średnicy >=10 milimetrów (mm) w osi długiej w przypadku węzłów innych niż chłonne lub >=15 mm w osi krótkiej w przypadku węzłów chłonnych, którą można zmierzyć seryjnie zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych wersja 1.1 (RECIST 1.1) za pomocą tomografia komputerowa (CT) lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub fotografia panoramiczna i kolorowa z bliska.
   2. Zmiany, które zostały poddane radioterapii, muszą wykazywać późniejszy dowód radiograficzny powiększonego rozmiaru, aby można je było uznać za zmianę docelową.
4. Oczekiwana długość życia >=3 miesiące.
5. Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
6. Prawidłowa czynność nerek potwierdzona stężeniem kreatyniny w surowicy poniżej lub równym (<=) 1,5 miligrama na decylitr (mg/dl) lub obliczonym klirensem kreatyniny >=50 milimetrów na minutę (ml/min) zgodnie ze wzorem Cockcrofta i Gaulta.

7. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, zdefiniowana jako:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >=1,5*10^9/l.
   2. Hemoglobina (Hb) >=10,0 gramów na decylitr (g/dl) (można skorygować czynnikiem wzrostu lub transfuzją).
   3. Liczba płytek krwi >=100*10^9/l.

8. Odpowiednia czynność wątroby, zdefiniowana jako:

   1. Bilirubina całkowita <=1,5*górna granica normy (GGN).
   2. Fosfataza alkaliczna (ALP), aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) <=3*GGN, chyba że występują przerzuty do kości, w którym to przypadku swoista dla wątroby fosfataza alkaliczna musi zostać oddzielona od całości i zamiast tego wykorzystana do oceny czynności wątroby całkowitej fosfatazy alkalicznej. ALT i AST <= 5*ULN, jeśli uczestnik ma przerzuty do wątroby.
9. Ustąpienie wszystkich toksyczności związanych z chemioterapią lub promieniowaniem do stopnia 1 lub niższego, z wyjątkiem stabilnej neuropatii czuciowej (<= stopnia 2) i łysienia.
10. Zarchiwizowana próbka tkanki lub nowa próbka biopsji.
11. Samice nie mogą być w okresie laktacji ani ciąży podczas badania przesiewowego lub w punkcie wyjściowym (co jest udokumentowane ujemnym wynikiem testu beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [B-hCG] (lub ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [hCG]) o minimalnej czułości 25 jednostek międzynarodowych na litr (j.m./ L) lub równoważne jednostki B-hCG [lub hCG]). Oddzielna ocena wyjściowa jest wymagana, jeśli negatywny przesiewowy test ciążowy uzyskano ponad 72 godziny przed pierwszą dawką badanego leku.
12. Wszystkie kobiety będą uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są po menopauzie (brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy, w odpowiedniej grupie wiekowej i bez innej znanej lub podejrzewanej przyczyny) lub zostały wysterylizowane chirurgicznie (tj. obustronne podwiązanie jajowodów, całkowita histerektomia lub obustronne wycięcie jajników, wszystkie z zabiegiem chirurgicznym co najmniej 1 miesiąc przed podaniem).
13. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogły odbyć stosunku płciowego bez zabezpieczenia w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania i muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (np. środek plemnikobójczy], implant antykoncepcyjny, złożony doustny środek antykoncepcyjny (estrogen/progesteron) lub partner po wazektomii z potwierdzoną azoospermią) przez cały okres badania i przez 120 dni po odstawieniu badanego leku. Uczestnik, który obecnie zachowuje abstynencję, musi wyrazić zgodę na zastosowanie metody podwójnej bariery opisanej powyżej, jeśli stanie się aktywny seksualnie w okresie badania lub przez 120 dni po odstawieniu badanego leku. Kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne muszą przyjmować stałą dawkę tego samego hormonalnego środka antykoncepcyjnego przez co najmniej 28 dni przed przyjęciem leku i muszą nadal stosować ten sam środek antykoncepcyjny podczas badania i przez 120 dni po odstawieniu badanego leku.
14. Mężczyźni, którzy przeszli udaną wazektomię (potwierdzona azoospermia) lub oni i ich partnerki spełniają powyższe kryteria (tj. nie mogą zajść w ciążę ani nie stosują wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały okres badania lub przez 120 dni po odstawieniu badanego leku). Oddawanie nasienia nie jest dozwolone w okresie badania ani przez 120 dni po odstawieniu badanego leku.
15. Chęć i zdolność do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu leczenia.
16. Wyraź pisemną świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie mesylanem erybuliny lub jakimkolwiek lekiem przeciw receptorowi zaprogramowanej śmierci 1 (anty-PD-1), ligandem receptora zaprogramowanej śmierci 1 (PD-L1) lub środkiem PD-L2.
2. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (na przykład tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
3. Mniej niż 6 miesięcy od wcześniejszej chemioterapii uzupełniającej.
4. Aktualny udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym lub stosowanie jakiegokolwiek eksperymentalnego leku lub urządzenia w ciągu ostatnich 28 dni poprzedzających świadomą zgodę.
5. Leczenie chemioterapią lub terapią biologiczną w ciągu ostatnich 3 tygodni, radioterapią lub terapią celowaną drobnocząsteczkową w ciągu ostatnich 2 tygodni.
6. Znana choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN), z wyjątkiem uczestników z leczonymi przerzutami do mózgu, którzy są stabilni przez co najmniej 1 miesiąc, bez oznak progresji lub krwotoku po leczeniu i bez stałego zapotrzebowania na kortykosteroidy, co potwierdzono na podstawie badania klinicznego i obrazowania mózgu (MRI lub CT) w okresie przesiewowym.
7. Znana historia pozytywnego wyniku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
8. Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (przykład: HBsAg z reaktywnością) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (przykład: wykryto kwas rybonukleinowy (HCV RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C).
9. Istniejąca toksyczność związana z leczeniem przeciwnowotworowym stopnia >= 2 (z wyjątkiem łysienia i neuropatii czuciowej stopnia 2) zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.03).
10. Każdy inny nowotwór złośliwy, który wymagał leczenia lub wykazał nawrót (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry lub histologicznie potwierdzonego całkowitego wycięcia raka in situ) w ciągu 5 lat przed włączeniem do tego badania.

11. Historia istotnej choroby sercowo-naczyniowej, zdefiniowanej jako:

    1. zastoinowa niewydolność serca większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA) zgodnie z klasyfikacją czynnościową NYHA.
    2. niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od włączenia.
    3. poważna arytmia serca.
12. Klinicznie istotna nieprawidłowość w elektrokardiogramie (EKG), w tym wyraźnie wydłużony odstęp QT w punkcie wyjściowym/skorygowany odstęp QT ([QT/QTc], na przykład powtarzające się wykazanie odstępu QTc >500 milisekund [ms]).
13. Historia współistniejących schorzeń lub chorób zakaźnych, które w opinii badacza mogłyby zagrozić zdolności uczestnika do bezpiecznego ukończenia badania.
14. Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu leczniczego mesylan erybuliny lub ciężka nadwrażliwość (>=stopnia 3.) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
15. Zaplanowany do poważnej operacji podczas badania.
16. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po konsultacji ze sponsorem.
17. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
18. Ma historię śródmiąższowej choroby płuc.
19. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
20. Otrzymał szczepienie żywym wirusem w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej niezawierające żywych wirusów.
21. Przekonanie badacza, że ​​uczestnik jest medycznie niezdolny do otrzymywania mesylanu erybuliny i pembrolizumabu lub nie nadaje się z jakiegokolwiek innego powodu.