Tutkimus eribuliinimesylaatin tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi yhdistelmänä pembrolitsumabin kanssa potilailla, joilla on metastaattinen kolminegatiivinen rintasyöpä (mTNBC) (ENHANCE-1)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Naiset tai miehet, jotka ovat tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoitushetkellä yli 18-vuotiaita.

2. mTNBC (vahvistettu viimeisimmästä kudosnäytteestä), joka täyttää seuraavat kriteerit:

   1. Estrogeenireseptori (ER) ja progesteronireseptori negatiivinen (kasvain on ER- ja/tai progesteronireseptoripositiivinen, jos vähintään 1 prosentissa (%) tutkituista soluista on estrogeeni- ja/tai progesteronireseptoreita) ja ihmisen epidermaalinen kasvutekijäreseptori 2 (HER2) negatiivinen (määritelty immunohistokemiaksi [IHC] alle (<) 2+ tai fluoresenssi in situ -hybridisaatioksi [FISH] negatiivinen).
   2. Aikaisemmin hoidettu 0–2 systeemisellä syövän vastaisella hoidolla (sytotoksisilla tai kohdistetuilla syöpälääkkeillä) metastaattisissa olosuhteissa. Hormonihoitoa ja luumetastaasien hoitoa (esimerkiksi bisfosfonaatit, denosumabi jne.) ei pidetä systeemisen syöpähoidon muotoina.

3. Mitattavissa olevan taudin esiintyminen, joka täyttää seuraavat kriteerit:

   1. Vähintään yksi leesio, jonka pitkän akselin halkaisija on >=10 mm (mm) ei-lymfisolmukkeissa tai >=15 mm lyhyen akselin halkaisija imusolmukkeissa, joka on sarjallisesti mitattavissa vasteen arviointikriteerien mukaisesti kiinteiden kasvaimien versiossa 1.1 (RECIST 1.1) käyttämällä tietokonetomografia (CT) tai magneettikuvaus (MRI) tai panoraama- ja lähikuvavärikuvaus.
   2. Sädehoitoa saaneilla leesioilla on oltava myöhempiä radiografisia todisteita kasvaneesta koosta, jotta niitä voidaan pitää kohdeleesiona.
4. Elinajanodote >=3 kuukautta.
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) on 0 tai 1.
6. Riittävä munuaisten toiminta, josta on osoituksena seerumin kreatiniini (<=) 1,5 milligrammaa desilitrassa (mg/dl) tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >=50 millimetriä minuutissa (ml/min) Cockcroftin ja Gaultin kaavan mukaan.

7. Riittävä luuytimen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >=1,5*10^9/l.
   2. Hemoglobiini (Hb) >=10,0 grammaa desilitraa kohden (g/dl) (voidaan korjata kasvutekijällä tai verensiirrolla).
   3. Verihiutaleiden määrä >=100*10^9/l.

8. Riittävä maksan toiminta, joka määritellään seuraavasti:

   1. Kokonaisbilirubiini <=1,5*normaalin yläraja (ULN).
   2. Alkalinen fosfataasi (ALP), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) <=3*ULN, ellei luumetastaaseja ole, jolloin maksaspesifinen alkalinen fosfataasi on erotettava kokonaisarvosta ja käytettävä maksan toiminnan arvioinnissa. alkalisen fosfataasin kokonaismäärästä. ALT ja AST <= 5*ULN, jos osallistujalla on maksametastaaseja.
9. Kaikkien kemoterapiaan tai säteilyyn liittyvien toksisuuksien tasoittuminen vakavuusasteen 1 tai sitä alhaisempaan tasoon lukuun ottamatta stabiilia sensorista neuropatiaa (<= aste 2) ja hiustenlähtöä.
10. Arkistoitu kudosnäyte tai uusi biopsianäyte.
11. Naaraat eivät saa olla imettävät tai raskaana seulonnan tai lähtötilanteen aikana (kuten negatiivinen ihmisen koriongonadotropiini [B-hCG] (tai ihmisen koriongonadotropiini [hCG]) -testi, jonka herkkyys on vähintään 25 kansainvälistä yksikköä litrassa (IU/ L) tai vastaavat B-hCG-yksiköt [tai hCG]). Erillinen lähtötilanteen arviointi vaaditaan, jos negatiivinen seulontaraskaustesti saatiin yli 72 tuntia ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
12. Kaikkia naisia ​​pidetään hedelmällisessä iässä, elleivät he ole postmenopausaalisia (menoreaktiota vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan, sopivassa ikäryhmässä ja ilman muuta tunnettua tai epäiltyä syytä) tai he eivät ole steriloituja kirurgisesti (eli molemminpuolinen munanjohdinsidonta, täydellinen kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto, kaikki leikattu vähintään 1 kuukausi ennen annostelua).
13. Hedelmällisessä iässä olevat naiset eivät saa olla olleet suojaamattomassa yhdynnässä 30 päivää ennen tutkimukseen tuloa, ja heidän on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (esimerkiksi täydellinen raittius, kohdunsisäinen laite, kaksoisestemenetelmä [kuten kondomi ja kalvo ja spermicide], ehkäisy-implantti, suun kautta otettava yhdistelmäehkäisyvalmiste (estrogeeni/progesteroni) tai vasektomoitu kumppani, jolla on vahvistettu atsoospermia) koko tutkimusjakson ajan ja 120 päivän ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Jos osallistuja on tällä hetkellä pidättyväinen, hänen on suostuttava käyttämään edellä kuvattua kaksoisestemenetelmää, jos hän tulee seksuaalisesti aktiiviseksi tutkimusjakson aikana tai 120 päivän ajan tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen. Naisten, jotka käyttävät hormonaalista ehkäisyvalmistetta, on täytynyt käyttää samaa hormonaalista ehkäisyvalmistetta vakaana annoksena vähintään 28 päivää ennen annostelua, ja heidän on jatkettava saman ehkäisymenetelmän käyttöä tutkimuksen aikana ja 120 päivää tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen.
14. Miehet, joille on tehty onnistunut vasektomia (vahvistettu atsoospermia) tai he ja heidän naispuoliset kumppaninsa täyttävät yllä olevat kriteerit (eli he eivät ole hedelmällisessä iässä tai eivät käytä erittäin tehokasta ehkäisyä koko tutkimusjakson ajan tai 120 päivää tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen). Siittiöiden luovuttamista ei sallita tutkimusjakson aikana tai 120 päivään tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen.
15. Halukas ja kykenevä noudattamaan kaikkia hoitoprotokollan näkökohtia.
16. Anna kirjallinen tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi hoito eribuliinimesylaatilla tai millä tahansa anti-ohjelmoidulla kuolemanreseptori-1:llä (anti-PD-1), ohjelmoidulla kuolemanreseptoriligandilla 1 (PD-L1) tai PD-L2-aineella.
2. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esimerkiksi tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
3. Alle 6 kuukautta edellisestä adjuvanttikemoterapiasta.
4. Nykyinen ilmoittautuminen toiseen interventiotutkimukseen tai käyttänyt mitä tahansa tutkimuslääkettä tai -laitetta viimeisten 28 päivän aikana ennen tietoista suostumusta.
5. Hoito kemoterapialla tai biologisella terapialla viimeisen 3 viikon aikana, sädehoito tai pienimolekyylinen kohdennettu hoito viimeisen 2 viikon aikana.
6. Tunnettu keskushermostosairaus, paitsi ne osallistujat, joilla on hoidettu aivometastaasi ja jotka ovat stabiileja vähintään 1 kuukauden ajan, joilla ei ole merkkejä etenemisestä tai verenvuodosta hoidon jälkeen eikä jatkuvaa kortikosteroiditarvetta kliinisen tutkimuksen ja aivokuvauksen perusteella. (MRI tai CT) seulontajakson aikana.
7. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivinen historia.
8. Tunnettu aktiivinen hepatiitti B (esimerkki, HBsAg-reaktiivinen) tai hepatiitti C (esimerkiksi hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihappo (HCV RNA) havaittu).
9. Nykyiset syöpähoitoon liittyvät toksisuudet, joiden asteet ovat >= 2 (paitsi hiustenlähtö ja asteen 2 sensorinen neuropatia) haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE v4.03) mukaisesti.
10. Mikä tahansa muu pahanlaatuinen kasvain, joka vaati hoitoa tai on osoittanut uusiutumisen (lukuun ottamatta ei-melanooma-ihosyöpää tai histologisesti vahvistettua karsinooman täydellistä leikkausta in situ) 5 vuoden aikana ennen osallistumista tähän tutkimukseen.

11. Merkittävän sydän- ja verisuonitautien historia, joka määritellään seuraavasti:

    1. sydämen vajaatoiminta, joka on suurempi kuin New York Heart Associationin (NYHA) luokka II NYHA:n toiminnallisen luokituksen mukaan.
    2. epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.
    3. vakava sydämen rytmihäiriö.
12. Kliinisesti merkittävä EKG:n poikkeavuus, mukaan lukien huomattava lähtötilanteen pidentynyt QT-aika/korjattu QT-aika ([QT/QTc], esimerkiksi toistuva osoitus QTc-välistä > 500 millisekuntia [ms]).
13. Aikaisemmat samanaikaiset sairaudet tai tartuntataudit, jotka tutkijan mielestä vaarantaisivat osallistujan kyvyn suorittaa tutkimus turvallisesti.
14. Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai muille eribuliinimesylaattilääkevalmisteen apuaineille tai vaikea yliherkkyys (>=aste 3) pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineelle.
15. Suunniteltu suuriin leikkauksiin tutkimuksen aikana.
16. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoidon annosta. Kortikosteroidien fysiologisten annosten käyttö voidaan hyväksyä sponsorin kanssa neuvoteltuaan.
17. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja tai nykyinen keuhkotulehdus.
18. Hänellä on ollut interstitiaalinen keuhkosairaus.
19. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
20. Hän on saanut elävää virusta vastaan ​​rokotetun rokotuksen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta. Kausi-influenssarokotteet, jotka eivät sisällä eläviä viruksia, ovat sallittuja.
21. Tutkijan käsitys siitä, että osallistuja on lääketieteellisesti sopimaton saamaan eribuliinimesylaattia ja pembrolitsumabia tai jostain muusta syystä.