Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Eribulinmesylat in Kombination mit Pembrolizumab bei Teilnehmerinnen mit metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs (mTNBC) (ENHANCE-1)

Einschlusskriterien:

1. Frauen oder Männer, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) >=18 Jahre alt sind.

2. mTNBC (bestätigt anhand der letzten Gewebeprobe) erfüllt die folgenden Kriterien:

   1. Östrogenrezeptor (ER) und Progesteronrezeptor-negativ (ein Tumor ist ER- und/oder Progesteronrezeptor-positiv, wenn mindestens 1 Prozent (%) der untersuchten Zellen Östrogen- und/oder Progesteronrezeptoren haben) und humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) negativ (definiert als Immunhistochemie [IHC] kleiner als (<) 2+ oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH] negativ).
   2. Zuvor mit 0 bis 2 Linien einer systemischen Krebstherapie (zytotoxische oder zielgerichtete Krebsmedikamente) im metastasierten Umfeld behandelt. Hormontherapie und Behandlung von Knochenmetastasen (z. B. Bisphosphonate, Denosumab usw.) gelten nicht als Formen der systemischen Krebstherapie.

3. Vorliegen einer messbaren Krankheit, die die folgenden Kriterien erfüllt:

   1. Mindestens 1 Läsion von >=10 Millimeter (mm) im Durchmesser der Längsachse für Nicht-Lymphknoten oder >=15 mm im Durchmesser der Kurzachse für Lymphknoten, die gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) seriell messbar ist Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) oder Panorama- und Nahaufnahmen in Farbe.
   2. Läsionen, die einer Strahlentherapie unterzogen wurden, müssen anschließend röntgenologisch Hinweise auf eine vergrößerte Größe aufweisen, um als Zielläsion zu gelten.
4. Lebenserwartung >=3 Monate.
5. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
6. Ausreichende Nierenfunktion, nachgewiesen durch Serumkreatinin von weniger als oder gleich (<=) 1,5 Milligramm pro Deziliter (mg/dl) oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 50 Millimeter pro Minute (ml/min) gemäß der Cockcroft- und Gault-Formel.

7. Angemessene Knochenmarksfunktion, definiert als:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >=1,5*10^9/L.
   2. Hämoglobin (Hb) >=10,0 Gramm pro Deziliter (g/dl) (kann durch Wachstumsfaktor oder Transfusion korrigiert werden).
   3. Thrombozytenzahl >=100*10^9/L.

8. Ausreichende Leberfunktion, definiert als:

   1. Gesamtbilirubin <=1,5*obere Normgrenze (ULN).
   2. Alkalische Phosphatase (ALP), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) <= 3*ULN, es sei denn, es liegen Knochenmetastasen vor. In diesem Fall muss leberspezifische alkalische Phosphatase von der Gesamtmenge abgetrennt und stattdessen zur Beurteilung der Leberfunktion verwendet werden der gesamten alkalischen Phosphatase. ALT und AST <= 5*ULN, wenn der Teilnehmer Lebermetastasen hat.
9. Auflösung aller chemotherapie- oder strahlenbedingten Toxizitäten auf Schweregrad 1 oder niedriger, mit Ausnahme von stabiler sensorischer Neuropathie (<= Grad 2) und Alopezie.
10. Archivierte Gewebeprobe oder neue Biopsieprobe.
11. Weibchen dürfen beim Screening oder bei Studienbeginn weder stillen noch schwanger sein (dokumentiert durch einen negativen Test auf beta-humanes Choriongonadotropin [B-hCG] (oder humanes Choriongonadotropin [hCG]) mit einer Mindestempfindlichkeit von 25 Internationalen Einheiten pro Liter (IE/ L) oder äquivalente Einheiten von B-hCG [oder hCG]). Eine separate Ausgangsbeurteilung ist erforderlich, wenn mehr als 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein negativer Schwangerschaftstest durchgeführt wurde.
12. Alle Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind postmenopausal (amenorrhoisch seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten, in der entsprechenden Altersgruppe und ohne andere bekannte oder vermutete Ursache) oder wurden chirurgisch sterilisiert (d. h. bilaterale Tubenligatur, totale Hysterektomie oder bilaterale Oophorektomie, alle mit Operation mindestens 1 Monat vor der Dosierung).
13. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn keinen ungeschützten Geschlechtsverkehr gehabt haben und müssen der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen (z. B. völlige Abstinenz, ein Intrauterinpessar, eine Doppelbarrieremethode [wie Kondom plus Diaphragma mit Spermizid], ein empfängnisverhütendes Implantat, ein kombiniertes orales Kontrazeptivum (Östrogen/Progesteron) oder einen von der Vasektomie befreiten Partner mit bestätigter Azoospermie haben) während des gesamten Studienzeitraums und für 120 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments. Wenn die Teilnehmerin derzeit abstinent ist, muss sie der Anwendung einer Doppelbarriere-Methode wie oben beschrieben zustimmen, wenn sie während des Studienzeitraums oder für 120 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments sexuell aktiv wird. Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, müssen vor der Einnahme mindestens 28 Tage lang eine stabile Dosis desselben hormonellen Verhütungsmittels eingenommen haben und müssen während der Studie und 120 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments weiterhin dasselbe Verhütungsmittel anwenden.
14. Männer, die eine erfolgreiche Vasektomie hatten (bestätigte Azoospermie) oder die zusammen mit ihren Partnerinnen die oben genannten Kriterien erfüllen (d. h. nicht im gebärfähigen Alter sind oder während des gesamten Studienzeitraums oder für 120 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments keine hochwirksame Empfängnisverhütung praktizieren). Während des Studienzeitraums und 120 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments ist keine Samenspende gestattet.
15. Bereit und in der Lage, alle Aspekte des Behandlungsprotokolls einzuhalten.
16. Geben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit Eribulinmesylat oder einem anderen Anti-Programmed-Death-Rezeptor-1 (Anti-PD-1), Programmed-Death-Rezeptor-Ligand-1 (PD-L1) oder PD-L2-Wirkstoff.
2. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als systemische Behandlung.
3. Weniger als 6 Monate seit der vorherigen adjuvanten Chemotherapie.
4. Aktuelle Einschreibung in eine andere interventionelle klinische Studie oder Verwendung eines Prüfpräparats oder -geräts innerhalb der letzten 28 Tage vor der Einverständniserklärung.
5. Behandlung mit Chemotherapie oder biologischer Therapie innerhalb der letzten 3 Wochen, Bestrahlung oder gezielte Therapie mit kleinen Molekülen innerhalb der letzten 2 Wochen.
6. Bekannte Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), mit Ausnahme der Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen, die seit mindestens 1 Monat stabil sind, keine Anzeichen einer Progression oder Blutung nach der Behandlung aufweisen und keinen anhaltenden Bedarf an Kortikosteroiden haben, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns festgestellt (MRT oder CT) während des Screeningzeitraums.
7. Bekannte Vorgeschichte von positiven HIV-Infektionen (Humanes Immundefizienzvirus).
8. Bekannte aktive Hepatitis B (Beispiel: HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (Beispiel: Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA) nachgewiesen).
9. Bestehende krebsbehandlungsbedingte Toxizitäten der Schweregrade >= 2 (außer Alopezie und sensorische Neuropathie Grad 2) gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.03).
10. Jede andere bösartige Erkrankung, die in den 5 Jahren vor der Aufnahme in diese Studie eine Behandlung erforderte oder Hinweise auf ein Wiederauftreten zeigte (mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs oder histologisch bestätigter vollständiger Exzision des Karzinoms in situ).

11. Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Vorgeschichte, definiert als:

    1. Herzinsuffizienz größer als Klasse II der New York Heart Association (NYHA) gemäß der NYHA-Funktionsklassifikation.
    2. instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung.
    3. schwere Herzrhythmusstörung.
12. Klinisch signifikante Anomalie im Elektrokardiogramm (EKG), einschließlich eines ausgeprägten verlängerten QT-Intervalls/korrigierten QT-Intervalls ([QT/QTc], Beispiel, ein wiederholter Nachweis eines QTc-Intervalls > 500 Millisekunden [ms]).
13. Begleiterkrankungen oder Infektionskrankheiten in der Vorgeschichte, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würden, die Studie sicher abzuschließen.
14. Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen anderen Hilfsstoff des Eribulinmesylat-Arzneimittelprodukts oder schwere Überempfindlichkeit (>=Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner Hilfsstoffe.
15. Während der Studie ist eine größere Operation geplant.
16. Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Probebehandlung eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie. Die Verwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem Sponsor genehmigt werden.
17. Hat eine Vorgeschichte von (nichtinfektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder eine aktuelle Pneumonitis.
18. Hat eine Vorgeschichte von interstitiellen Lungenerkrankungen.
19. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
20. Hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie eine Lebendvirusimpfung erhalten. Zugelassen sind saisonale Grippeimpfstoffe, die keine Lebendviren enthalten.
21. Die Überzeugung des Prüfarztes, dass der Teilnehmer aus medizinischen Gründen nicht für die Behandlung mit Eribulinmesylat und Pembrolizumab geeignet ist oder aus anderen Gründen ungeeignet ist.