Undersøgelse for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​eribulinmesylat i kombination med Pembrolizumab hos deltagere med metastatisk triple-negativ brystkræft (mTNBC) (ENHANCE-1)

Inklusionskriterier:

1. Kvinder eller mænd, i alderen >=18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF).

2. mTNBC (bekræftet fra seneste vævsprøve) opfylder følgende kriterier:

   1. Østrogenreceptor (ER) og progesteronreceptornegativ (en tumor er ER- og/eller progesteronreceptorpositiv, hvis mindst 1 procent (%) af de undersøgte celler har østrogen- og/eller progesteronreceptorer) og human epidermal vækstfaktor-receptor 2 (HER2) negativ (defineret som immunhistokemi [IHC] mindre end (<) 2+ eller fluorescens in situ hybridisering [FISH] negativ).
   2. Tidligere behandlet med 0 til 2 linjer systemisk anticancerterapi (cytotoksiske eller målrettede anticancermidler) i metastaserende omgivelser. Hormonbehandling og behandling af knoglemetastaser (f.eks. bisfosfonater, denosumab osv.) betragtes ikke som former for systemisk anticancerterapi.

3. Tilstedeværelse af målbar sygdom, der opfylder følgende kriterier:

   1. Mindst 1 læsion på >=10 millimeter (mm) i langaksediameter for ikke-lymfeknuder eller >=15 mm i kortaksediameter for lymfeknuder, der kan måles i serie i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer version 1.1 (RECIST 1.1) vha. computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller panorama- og nærbillede farvefotografering.
   2. Læsioner, der har fået strålebehandling, skal vise efterfølgende røntgenbevis af øget størrelse for at blive betragtet som en mållæsion.
4. Forventet levetid på >=3 måneder.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på 0 eller 1.
6. Tilstrækkelig nyrefunktion som påvist af serumkreatinin mindre end eller lig med (<=) 1,5 milligram pr. deciliter (mg/dL) eller beregnet kreatininclearance >=50 millimeter pr. minut (mL/min) i henhold til Cockcroft og Gault-formlen.

7. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, defineret som:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) >=1,5*10^9/L.
   2. Hæmoglobin (Hb) >=10,0 gram pr. deciliter (g/dL) (kan korrigeres ved vækstfaktor eller transfusion).
   3. Blodpladetal >=100*10^9/L.

8. Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som:

   1. Total bilirubin <=1,5* øvre normalgrænse (ULN).
   2. Alkalisk fosfatase (ALP), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <=3*ULN, medmindre der er knoglemetastaser, i hvilket tilfælde leverspecifik alkalisk fosfatase skal adskilles fra totalen og bruges til at vurdere leverfunktionen i stedet for af den totale alkalisk fosfatase. ALAT og ASAT <= 5*ULN, hvis deltageren har levermetastaser.
9. Opløsning af alle kemoterapi-relaterede eller strålingsrelaterede toksiciteter til grad 1 eller lavere, bortset fra stabil sensorisk neuropati (<= grad 2) og alopeci.
10. Arkiveret vævsprøve eller ny biopsiprøve.
11. Kvinder må ikke være ammende eller gravide ved screening eller baseline (som dokumenteret ved en negativ beta-human choriongonadotropin [B-hCG] (eller human choriongonadotropin [hCG]) test med en minimumsfølsomhed på 25 internationale enheder pr. liter (IE/ L) eller tilsvarende enheder af B-hCG [eller hCG]). En separat baseline-vurdering er påkrævet, hvis en negativ screeningsgraviditetstest blev opnået mere end 72 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
12. Alle kvinder vil blive anset for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er postmenopausale (amenoréiske i mindst 12 på hinanden følgende måneder, i den passende aldersgruppe og uden anden kendt eller mistænkt årsag) eller er blevet steriliseret kirurgisk (dvs. bilateral tubal ligering, total hysterektomi eller bilateral ooforektomi, alle med operation mindst 1 måned før dosering).
13. Kvinder i den fødedygtige alder må ikke have haft ubeskyttet samleje inden for 30 dage før studiestart og skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (f.eks. total afholdenhed, en intrauterin enhed, en dobbeltbarrieremetode [såsom kondom plus mellemgulv med sæddræbende middel], et præventionsimplantat, et kombinationspræventionsmiddel (østrogen/progesteron), eller have en vasektomiseret partner med bekræftet azoospermi) gennem hele undersøgelsesperioden og i 120 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet. Hvis deltageren i øjeblikket er abstinent, skal deltageren acceptere at bruge en dobbeltbarrieremetode som beskrevet ovenfor, hvis hun bliver seksuelt aktiv i løbet af undersøgelsesperioden eller i 120 dage efter seponering af studielægemidlet. Kvinder, der bruger hormonelle præventionsmidler, skal have været på en stabil dosis af det samme hormonelle præventionsmiddel i mindst 28 dage før dosering og skal fortsætte med at bruge det samme præventionsmiddel under undersøgelsen og i 120 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet.
14. Mænd, der har fået en vellykket vasektomi (bekræftet azoospermi), eller de og deres kvindelige partnere opfylder ovenstående kriterier (det vil sige, at de ikke er i den fødedygtige alder eller praktiserer højeffektiv prævention i hele undersøgelsesperioden eller i 120 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet). Ingen sæddonation er tilladt i undersøgelsesperioden eller i 120 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet.
15. Villig og i stand til at overholde alle aspekter af behandlingsprotokollen.
16. Giv skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med eribulinmesylat eller et hvilket som helst anti-programmeret dødsreceptor-1 (anti-PD-1), programmeret dødsreceptorligand-1 (PD-L1) eller PD-L2-middel.
2. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (det vil sige med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
3. Mindre end 6 måneder siden tidligere adjuverende kemoterapi.
4. Aktuel tilmelding til en anden interventionel klinisk undersøgelse eller brugt et hvilket som helst forsøgslægemiddel eller udstyr inden for de seneste 28 dage forud for informeret samtykke.
5. Behandling med kemoterapi eller biologisk terapi inden for de foregående 3 uger, strålebehandling eller målrettet terapi med små molekyler inden for de foregående 2 uger.
6. Kendt sygdom i centralnervesystemet (CNS), undtagen for de deltagere med behandlet hjernemetastaser, som er stabile i mindst 1 måned, uden tegn på progression eller blødning efter behandling og intet løbende behov for kortikosteroider, som konstateret ved klinisk undersøgelse og hjernebilleddannelse (MRI eller CT) i screeningsperioden.
7. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) positiv.
8. Kendt aktiv hepatitis B (eksempel, HBsAg reaktiv) eller hepatitis C (eksempel, hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV RNA) påvist).
9. Eksisterende anticancerbehandlingsrelaterede toksiciteter af grad >= 2 (bortset fra alopeci og grad 2 sensorisk neuropati) ifølge Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.03).
10. Enhver anden malignitet, der krævede behandling eller har vist tegn på recidiv (bortset fra non-melanom hudcancer eller histologisk bekræftet fuldstændig excision af carcinom in situ) i løbet af de 5 år forud for optagelsen i denne undersøgelse.

11. Anamnese med betydelig kardiovaskulær sygdom, defineret som:

    1. kongestiv hjertesvigt større end New York Heart Association (NYHA) klasse II i henhold til NYHA Functional Classification.
    2. ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter tilmelding.
    3. alvorlig hjertearytmi.
12. Klinisk signifikant abnormitet i elektrokardiogram (EKG), inklusive et markant forlænget QT-interval/korrigeret QT-interval ved baseline ([QT/QTc], eksempel en gentagen demonstration af et QTc-interval >500 millisekunder [ms]).
13. Anamnese med samtidige medicinske tilstande eller infektionssygdomme, der efter investigatorens mening ville kompromittere deltagerens evne til sikkert at fuldføre undersøgelsen.
14. Overfølsomhed over for det aktive stof eller andre hjælpestoffer i eribulinmesylatlægemidlet eller svær overfølsomhed (>=grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
15. Planlagt til større operation under undersøgelsen.
16. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter samråd med sponsor.
17. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis.
18. Har en historie med interstitiel lungesygdom.
19. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
20. Har modtaget en levende virusvaccination inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Sæsoninfluenzavacciner, der ikke indeholder levende virus, er tilladt.
21. Investigatorens overbevisning om, at deltageren er medicinsk uegnet til at modtage eribulinmesylat og pembrolizumab eller er uegnet af anden grund.