Studio per valutare l'efficacia e la sicurezza di eribulina mesilato in combinazione con pembrolizumab in partecipanti con carcinoma mammario triplo negativo metastatico (mTNBC) (ENHANCE-1)

Criterio di inclusione:

1. Femmine o maschi, di età >=18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).

2. mTNBC (confermato dal campione di tessuto più recente) che soddisfa i seguenti criteri:

   1. Recettore dell'estrogeno (ER) e recettore del progesterone negativo (un tumore è positivo al recettore dell'ER e/o del progesterone se almeno l'1% (%) delle cellule esaminate ha recettori dell'estrogeno e/o del progesterone) e recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) negativo (definito come immunoistochimica [IHC] inferiore a (<) 2+ o ibridazione fluorescente in situ [FISH] negativa).
   2. Precedentemente trattato con 0-2 linee di terapia antitumorale sistemica (agenti antitumorali citotossici o mirati) nel contesto metastatico. La terapia ormonale e il trattamento delle metastasi ossee (esempio, bifosfonati, denosumab, ecc.) non sono considerate forme di terapia antitumorale sistemica.

3. Presenza di malattia misurabile che soddisfi i seguenti criteri:

   1. Almeno 1 lesione di >=10 millimetri (mm) di diametro dell'asse lungo per i linfonodi non linfonodali o >=15 mm di diametro dell'asse corto per i linfonodi che sia misurabile in serie secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST 1.1) utilizzando tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) o fotografia a colori panoramica e ravvicinata.
   2. Le lesioni che hanno subito la radioterapia devono mostrare successive evidenze radiografiche di dimensioni maggiori per essere considerate una lesione target.
4. Aspettativa di vita >=3 mesi.
5. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.
6. Funzionalità renale adeguata come evidenziato da creatinina sierica inferiore o uguale a (<=) 1,5 milligrammi per decilitro (mg/dL) o clearance della creatinina calcolata >=50 millimetri per minuto (mL/min) secondo la formula di Cockcroft e Gault.

7. Adeguata funzionalità del midollo osseo, definita come:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1,5*10^9/L.
   2. Emoglobina (Hb) >=10,0 grammi per decilitro (g/dL) (può essere corretta mediante fattore di crescita o trasfusione).
   3. Conta piastrinica >=100*10^9/L.

8. Funzionalità epatica adeguata, definita come:

   1. Bilirubina totale <=1,5*limite superiore della norma (ULN).
   2. Fosfatasi alcalina (ALP), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) <=3*ULN a meno che non vi siano metastasi ossee, nel qual caso la fosfatasi alcalina specifica del fegato deve essere separata dal totale e utilizzata invece per valutare la funzionalità epatica della fosfatasi alcalina totale. ALT e AST <= 5*ULN se il partecipante ha metastasi epatiche.
9. Risoluzione di tutte le tossicità correlate alla chemioterapia o alle radiazioni al Grado 1 o inferiore, ad eccezione della neuropatia sensoriale stabile (<= Grado 2) e dell'alopecia.
10. Campione di tessuto archiviato o nuovo campione bioptico.
11. Le femmine non devono essere in allattamento o gravide allo screening o al basale (come documentato da un test negativo della beta-gonadotropina corionica umana [B-hCG] (o della gonadotropina corionica umana [hCG]) con una sensibilità minima di 25 unità internazionali per litro (UI/ L) o unità equivalenti di B-hCG [o hCG]). È richiesta una valutazione di base separata se è stato ottenuto un test di gravidanza di screening negativo più di 72 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
12. Tutte le donne saranno considerate potenzialmente fertili a meno che non siano in postmenopausa (amenorreiche da almeno 12 mesi consecutivi, nella fascia di età appropriata e senza altra causa nota o sospetta) o siano state sterilizzate chirurgicamente (ovvero, legatura bilaterale delle tube, isterectomia totale o ovariectomia bilaterale, tutte con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della somministrazione).
13. Le donne in età fertile non devono aver avuto rapporti sessuali non protetti nei 30 giorni precedenti l'ingresso nello studio e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ad esempio, astinenza totale, un dispositivo intrauterino, un metodo a doppia barriera [come preservativo più diaframma con spermicida], un impianto contraccettivo, un contraccettivo orale combinato (estrogeni/progesterone) o avere un partner vasectomizzato con azoospermia confermata) durante l'intero periodo di studio e per 120 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. Se attualmente astinente, il partecipante deve accettare di utilizzare un metodo a doppia barriera come descritto sopra se diventa sessualmente attiva durante il periodo di studio o per 120 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. Le donne che usano contraccettivi ormonali devono aver assunto una dose stabile dello stesso prodotto contraccettivo ormonale per almeno 28 giorni prima della somministrazione e devono continuare a utilizzare lo stesso contraccettivo durante lo studio e per 120 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio.
14. I maschi che hanno avuto successo con una vasectomia (azoospermia confermata) o loro e le loro partner soddisfano i criteri di cui sopra (ovvero non potenzialmente fertili o che praticano una contraccezione altamente efficace per tutto il periodo dello studio o per 120 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio). Non è consentita alcuna donazione di sperma durante il periodo dello studio o per 120 giorni dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio.
15. Disposto e in grado di rispettare tutti gli aspetti del protocollo di trattamento.
16. Fornire il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con eribulina mesilato o qualsiasi agente anti-recettore della morte programmata-1 (anti-PD-1), ligando-1 del recettore della morte programmata (PD-L1) o agente PD-L2.
2. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ovvero, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad esempio tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
3. Meno di 6 mesi dalla precedente chemioterapia adiuvante.
4. Iscrizione in corso a un altro studio clinico interventistico o utilizzo di qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale negli ultimi 28 giorni prima del consenso informato.
5. Trattamento con chemioterapia o terapia biologica nelle 3 settimane precedenti, radioterapia o terapia mirata a piccole molecole nelle 2 settimane precedenti.
6. Malattia nota del sistema nervoso centrale (SNC), ad eccezione dei partecipanti con metastasi cerebrali trattate che sono stabili da almeno 1 mese, senza evidenza di progressione o emorragia dopo il trattamento e senza necessità continua di corticosteroidi, come accertato dall'esame clinico e dall'imaging cerebrale (RM o TC) durante il periodo di screening.
7. Anamnesi nota di positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
8. Epatite attiva nota B (esempio, HBsAg reattivo) o epatite C (esempio, acido ribonucleico del virus dell'epatite C (HCV RNA) rilevato).
9. Tossicità esistenti correlate al trattamento antitumorale di Grado >= 2 (ad eccezione di alopecia e neuropatia sensoriale di Grado 2) secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.03).
10. - Qualsiasi altro tumore maligno che ha richiesto un trattamento o ha mostrato evidenza di recidiva (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o dell'escissione completa del carcinoma in situ confermata istologicamente) durante i 5 anni precedenti l'arruolamento in questo studio.

11. Storia di malattia cardiovascolare significativa, definita come:

    1. insufficienza cardiaca congestizia superiore alla Classe II della New York Heart Association (NYHA) secondo la classificazione funzionale NYHA.
    2. angina instabile o infarto del miocardio entro 6 mesi dall'arruolamento.
    3. grave aritmia cardiaca.
12. Anomalia dell'elettrocardiogramma (ECG) clinicamente significativa, incluso un marcato intervallo QT prolungato al basale/intervallo QT corretto ([QT/QTc], ad esempio, una dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc >500 millisecondi [ms]).
13. Storia di condizioni mediche concomitanti o malattie infettive che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbero la capacità del partecipante di completare in sicurezza lo studio.
14. Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro eccipiente del prodotto farmaceutico eribulina mesilato o grave ipersensibilità (>=Grado 3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
15. Programmato per un intervento chirurgico importante durante lo studio.
16. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con lo sponsor.
17. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
18. Ha una storia di malattia polmonare interstiziale.
19. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
20. - Ha ricevuto una vaccinazione con virus vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono virus vivi.
21. La convinzione dello sperimentatore che il partecipante non sia idoneo dal punto di vista medico a ricevere eribulina mesilato e pembrolizumab o non idoneo per qualsiasi altro motivo.