Studie k hodnocení účinnosti a bezpečnosti eribulin mesylátu v kombinaci s pembrolizumabem u účastníků s metastatickým triple-negativním karcinomem prsu (mTNBC) (ENHANCE-1)

Kritéria pro zařazení:

1. Ženy nebo muži ve věku >=18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF).

2. mTNBC (potvrzeno z nejnovějšího vzorku tkáně) splňující následující kritéria:

   1. Estrogenový receptor (ER) a progesteronový receptor negativní (nádor je ER a/nebo progesteronový receptor pozitivní, pokud alespoň 1 procento (%) vyšetřovaných buněk má estrogenové a/nebo progesteronové receptory) a receptor 2 lidského epidermálního růstového faktoru (HER2) negativní (definováno jako imunohistochemické [IHC] méně než (<) 2+ nebo fluorescenční in situ hybridizace [FISH] negativní).
   2. Dříve léčeni 0 až 2 liniemi systémové protinádorové terapie (cytotoxické nebo cílené protinádorové látky) v metastatickém stavu. Hormonální terapie a léčba kostních metastáz (např. bisfosfonáty, denosumab atd.) nejsou považovány za formy systémové protinádorové terapie.

3. Přítomnost měřitelného onemocnění splňujícího následující kritéria:

   1. Alespoň 1 léze s průměrem dlouhé osy >=10 milimetrů (mm) pro nelymfatické uzliny nebo >=15 mm s průměrem krátké osy pro lymfatické uzliny, která je sériově měřitelná podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze 1.1 (RECIST 1.1) pomocí počítačová tomografie (CT) nebo magnetická rezonance (MRI) nebo panoramatická a detailní barevná fotografie.
   2. Léze, které prošly radioterapií, musí vykazovat následný rentgenový průkaz zvětšené velikosti, aby mohly být považovány za cílovou lézi.
4. Předpokládaná délka života >=3 měsíce.
5. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
6. Adekvátní renální funkce doložená sérovým kreatininem nižším nebo rovným (<=) 1,5 miligramu na decilitr (mg/dl) nebo vypočtená clearance kreatininu >=50 milimetrů za minutu (ml/min) podle Cockcroftova a Gaultova vzorce.

7. Přiměřená funkce kostní dřeně, definovaná jako:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) >=1,5*10^9/l.
   2. Hemoglobin (Hb) >=10,0 gramů na decilitr (g/dl) (lze upravit růstovým faktorem nebo transfuzí).
   3. Počet krevních destiček >=100*10^9/l.

8. Přiměřená funkce jater, definovaná jako:

   1. Celkový bilirubin <=1,5*horní hranice normálu (ULN).
   2. Alkalická fosfatáza (ALP), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) <=3*ULN, pokud nejsou kostní metastázy, v takovém případě musí být jaterní specifická alkalická fosfatáza oddělena od celkového množství a místo toho musí být použita k posouzení funkce jater z celkové alkalické fosfatázy. ALT a AST <= 5*ULN, pokud má účastník jaterní metastázy.
9. Řešení všech toxicit souvisejících s chemoterapií nebo zářením na stupeň závažnosti 1 nebo nižší, s výjimkou stabilní senzorické neuropatie (<= stupeň 2) a alopecie.
10. Archivovaný vzorek tkáně nebo nový vzorek biopsie.
11. Samice nesmějí být při screeningu nebo výchozím stavu kojící ani březí (jak je doloženo negativním testem na beta-lidský choriový gonadotropin [B-hCG] (nebo lidský choriový gonadotropin [hCG]) s minimální citlivostí 25 mezinárodních jednotek na litr (IU/ L) nebo ekvivalentní jednotky B-hCG [nebo hCG]). Pokud byl negativní screeningový těhotenský test získán více než 72 hodin před první dávkou studovaného léku, je vyžadováno samostatné základní hodnocení.
12. Všechny ženy budou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou postmenopauzální (amenorey po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců, v příslušné věkové skupině a bez jiné známé nebo domnělé příčiny) nebo nebyly chirurgicky sterilizovány (tj. totální hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie, vše s chirurgickým výkonem alespoň 1 měsíc před podáním dávky).
13. Ženy ve fertilním věku nesmějí mít nechráněný pohlavní styk do 30 dnů před vstupem do studie a musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (např. úplná abstinence, nitroděložní tělísko, dvoubariérová metoda [jako je kondom plus bránice s spermicid], antikoncepční implantát, kombinovaná perorální antikoncepce (estrogen/progesteron) nebo mít partnera po vazektomii s potvrzenou azoospermií) po celou dobu studie a po dobu 120 dnů po vysazení studovaného léku. Pokud je v současné době abstinent, musí účastnice souhlasit s použitím metody dvojité bariéry, jak je popsáno výše, pokud se stane sexuálně aktivní během období studie nebo po dobu 120 dnů po vysazení studovaného léku. Ženy, které užívají hormonální antikoncepci, musí užívat stabilní dávku stejného hormonálního antikoncepčního přípravku po dobu nejméně 28 dnů před podáním dávky a musí pokračovat v používání stejné antikoncepce během studie a 120 dnů po vysazení studovaného léku.
14. Muži, kteří prodělali úspěšnou vazektomii (potvrzená azoospermie), nebo oni a jejich partnerky splňují výše uvedená kritéria (to znamená, že nemají potenciál otěhotnět nebo nepoužívají vysoce účinnou antikoncepci po celou dobu studie nebo 120 dní po vysazení studovaného léku). Během období studie nebo po dobu 120 dnů po vysazení studovaného léku není povoleno žádné darování spermatu.
15. Ochota a schopnost dodržovat všechny aspekty léčebného protokolu.
16. Poskytněte písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba eribulin mesylátem nebo jakýmkoli prostředkem proti receptoru programované smrti-1 (anti-PD-1), ligandem receptoru programované smrti-1 (PD-L1) nebo PD-L2.
2. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (například tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
3. Méně než 6 měsíců od předchozí adjuvantní chemoterapie.
4. Aktuální zařazení do jiné intervenční klinické studie nebo použití jakéhokoli hodnoceného léku nebo zařízení během posledních 28 dnů před informovaným souhlasem.
5. Léčba chemoterapií nebo biologickou terapií během předchozích 3 týdnů, ozařováním nebo cílenou terapií s malými molekulami během předchozích 2 týdnů.
6. Známé onemocnění centrálního nervového systému (CNS), s výjimkou účastníků s léčenými metastázami do mozku, kteří jsou stabilní po dobu alespoň 1 měsíce, bez známek progrese nebo krvácení po léčbě a bez trvalé potřeby kortikosteroidů, jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (MRI nebo CT) během období screeningu.
7. Známá anamnéza pozitivního viru lidské imunodeficience (HIV).
8. Známá aktivní hepatitida B (příklad, HBsAg reaktivní) nebo hepatitida C (příklad, detekovaná ribonukleová kyselina viru hepatitidy C (HCV RNA)).
9. Stávající toxicity související s protinádorovou léčbou stupně >= 2 (kromě alopecie a senzorické neuropatie stupně 2) podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.03).
10. Jakákoli jiná malignita, která vyžadovala léčbu nebo vykazovala známky recidivy (s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže nebo histologicky potvrzené kompletní excize karcinomu in situ) během 5 let před zařazením do této studie.

11. Anamnéza významného kardiovaskulárního onemocnění, definovaného jako:

    1. městnavé srdeční selhání vyšší než třída II podle New York Heart Association (NYHA) podle funkční klasifikace NYHA.
    2. nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu do 6 měsíců od zařazení.
    3. závažná srdeční arytmie.
12. Klinicky významná abnormalita elektrokardiogramu (EKG), včetně výrazného základního prodlouženého QT intervalu/upraveného QT intervalu ([QT/QTc], příklad, opakovaný průkaz QTc intervalu > 500 milisekund [ms]).
13. Anamnéza doprovodných zdravotních stavů nebo infekčních onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího ohrozily schopnost účastníka bezpečně dokončit studii.
14. Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli další pomocnou látku léčivého přípravku eribulin mesylát nebo těžká hypersenzitivita (>=3. stupně) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
15. Naplánováno na velký chirurgický zákrok během studie.
16. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci se zadavatelem.
17. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
18. Má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění.
19. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
20. Absolvoval očkování živým virem do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus.
21. Přesvědčení vyšetřovatele, že účastník není zdravotně způsobilý k podávání eribulin mesylátu a pembrolizumabu nebo nevhodný z jakéhokoli jiného důvodu.