Nivolumab DC vakcinákkal visszatérő agydaganatok ellen (AVERT)
AVerT: Anti-PD-1 monoklonális antitest (nivolumab) DC vakcinákkal kombinálva visszatérő III-as és IV-es fokozatú agydaganatok kezelésére
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Ez a kétkarú, randomizált vizsgálat a nivolumab és a DC védőoltások kombinációjának biztonságosságát értékeli olyan bevacizumabbal korábban még nem kapott alanyok kezelésére, akiknél az Egészségügyi Világszervezet (WHO) III. és IV. fokozatú malignus gliomája (MG) szenved. Legfeljebb 66 beteget vonnak be és kezelnek azzal a céllal, hogy 30 olyan beteget gyűjtsenek (karonként 15), akik nivolumabot és legalább 3 vakcinát kapnak. A beiratkozás után leukaferézist kell végezni a DC vakcinák előállítása és az immunológiai monitorozás céljából. Minden alany standard tetanusz emlékeztető oltást kap 0,5 ml Td-vel (tetanusz és diftéria toxoidok adszorbeálva) intramuszkulárisan (IM) a deltoid izomba a tetanusz antigénnel szembeni megfelelő immunitás biztosítása érdekében. Az alanyok kezdetben kéthetente visszatérnek, és körülbelül 3 nivolumab 3 mg/ttkg IV infúziót kapnak, miközben a DC vakcinákat a kezdeti leukaferezisből készítik, majd 1:1 arányban randomizálják őket a 2 kar egyikébe (I. csoport: nivolumab csak előzetesen. -műtét; II. csoport: nivolumab DC vakcinákkal műtét előtt). Azokat a betegeket, akik nem tolerálják a nivolumabot, kivonják a vizsgálatból, és helyettesítik. Azok a betegek, akiknél a DC-k vagy a perifériás vér limfocitái (PBL) nem felelnek meg a felszabadulási kritériumoknak, továbbra is csak nivolumabot kapnak, és nem esnek át ismételt leukaferézisen. Azoknál a betegeknél, akiknél a leukaferezis 4-nél kevesebb oltást eredményez, az előző leukaferézis után legalább 2 héttel ismételt leukaferézis végezhető (és szükség esetén megismételhető), ha stabil. Perifériás vért vesznek az immunrendszer monitorozása céljából a 4. nivolumab-ciklussal (az első randomizálás utáni nivolumab-infúzióval) végzett kezelés előtt.
I. csoportos kezelési terv (Csak nivolumab műtét előtt) A randomizációt követően az I. csoportba tartozó betegek 3 mg/ttkg IV nivolumabot kapnak 2 hetente x körülbelül 8 hetente. Az alany ezt követően körülbelül 1-3 héten belül műtéti tumoreltávolításon esik át. Körülbelül 2-4 héttel később a leukaferézist megismétlik a DC vakcinák előállítása és az immunológiai monitorozás céljából. Körülbelül 1-2 héttel a leukaferézis után az alany kéthetente folytatja a 3 mg/kg IV nivolumab intradermális (i.d.) beadásával, összesen 3 vakcina beadásával. A harmadik DC vakcina alkalmával a betegek előzetes kondicionálást kapnak az oltás helyén. Egyetlen adag Td toxoidot (1 flokkulációs egység (Lf) 0,4 milliliter (ml) sóoldatban) az ágyék egyik oldalára i.d. (a fent leírtak szerint minden vakcina beadásakor 12-24 órával a harmadik DC vakcina beadása előtt, amelyet mindig kétoldalasan adnak be az ágyék helyén. A 3. vakcina látogatás alkalmával, a 3. számú vakcina beadása előtt, bőrpírt és indurációt mérnek az előkondicionálás helyén. Az I. csoportba tartozó alanyok ezt követően havi DC vakcinát kapnak intradermálisan 5 hónapon keresztül, vagy a progresszióig (amelyik előbb következik be). Az összesen beadandó vakcinák száma a műtét után 8, kivéve, ha az alanyt eltávolítják. A nivolumab a progresszióig folytatódik. Az utolsó oltást követő klinikai látogatáson (#8) az alanyoktól perifériás vért vesznek az immunrendszer monitorozása céljából a nivolumab infúzió beadása előtt.
II. csoportos kezelési terv (nivolumab DC vakcinákkal a műtét előtt) A véletlen besorolást követően a II. csoportba tartozó betegek a negyedik nivolumab ciklust, majd 3 mg/ttkg IV nivolumabot és DC vakcinákat kapnak intradermálisan 2 hetente x körülbelül 6 hetente összesen. 3 oltóanyagból. A harmadik DC vakcina alkalmával a betegek előzetes kondicionálást kapnak az oltás helyén. Egyetlen adag Td toxoidot (1 Lf 0,4 ml sóoldatban) az ágyék egyik oldalára i.d. 12-24 órával a harmadik DC vakcina előtt, amelyet mindig kétoldalasan adnak be az ágyék helyén. A 3. vakcina látogatás alkalmával, a 3. számú vakcina beadása előtt, bőrpírt és indurációt mérnek az előkondicionálás helyén. Az alany ezt követően körülbelül 1-3 héten belül műtéti tumoreltávolításon esik át. Körülbelül 2-4 héttel később a leukaferézist megismétlik a DC vakcinák előállítása és az immunológiai monitorozás céljából. Körülbelül 1 nappal-2 héttel a leukaferézis után az alany kéthetente folytatja a 3 mg/ttkg IV nivolumab kezelést. Amikor a DC vakcinák feldolgozása befejeződött, és beadhatóak, a fent leírt havi DC vakcina beadása 5 hónapig vagy a progresszióig (amelyik előbb bekövetkezik). Összesen 8 beadandó vakcina lesz (3 műtét előtt és 5 műtét után), hacsak nem távolítják el az alanyt. A nivolumab a progresszióig folytatódik. Az utolsó oltást követő klinikai látogatáson (#8) az alanyoktól perifériás vért vesznek az immunrendszer monitorozása céljából a nivolumab infúzió beadása előtt.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Egyesült Államok, 27710
- Duke University Medical Center
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Életkor 18-80 év
- MG (WHO III. vagy IV. fokozatú glioma vagy asztrocitóma) első vagy második kiújulása sebészetileg hozzáférhető területeken, előzetes MG szövettani diagnózissal
- Bevacizumab-naiv – nincs előzetes bevacizumab-expozíció
- Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70%
- Sugárterápia (RT) ≥ 45 Gray (Gy) tumordózissal, befejezve ≥ 8 héttel a vizsgálatba való belépés előtt
A laboratóriumi értékeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:
- Fehérvérszám (WBC) ≥ 2000/mikroliter (uL)
- Neutrophilek ≥ 1500/uL
- Vérlemezkék ≥ 100x103/uL
- Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
- A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) vagy kreatinin clearance (CrCl) ≥ 40 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet alapján) c. Női CrCl = (140 – életkor években) x testtömeg kg x 0,85 /72 x szérum kreatinin mg/dl-ben d. Férfi CrCl = (140 – életkor években) x testtömeg kg x 1,00/72 x szérum kreatinin mg/dl-ben
- Aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 3x ULN
- Alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 3x ULN
- Bilirubin ≤ 1,5x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél a teljes bilirubin értéke < 3,0 mg/dl)
- Az alanyok nyugalmi alapvonali O2-telítettségének a pulzoximetriával ≥ 92%-nak kell lennie nyugalmi állapotban.
- A fogamzóképes korú betegeknek vagy a fogamzóképes korú partnereiknek ajánlott fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk a terhesség megelőzésére a kezelés alatt és a nivolumab utolsó adagja után 5 hónapig nők esetében, 7 hónapig az utolsó nivolumab adag után férfiaknál és 6 hónapig. hónapokkal a bevacizumab utolsó adagja után a bevacizumabot kapó alanyok esetében.
Kizárási kritériumok:
- Kontrasztjavító tumorkomponens, amely átlépi a középvonalat, multifokális daganat vagy tumor disszemináció (subependimális vagy leptomeningeális)
- Klinikailag jelentős megnövekedett koponyaűri nyomás (pl. közelgő sérv), ellenőrizetlen rohamok vagy azonnali palliatív kezelés szükségessége
- Terhes vagy szoptatni kell a vizsgálati időszak alatt (negatív humán koriongonadotropin (β-HCG) teszt szükséges), vagy nem tudja fenntartani a fogamzásgátlást a vizsgálat alatt és 31 hétig az utolsó nivolumab adag után
- Kezelést igénylő aktív fertőzés vagy megmagyarázhatatlan láz (> 101,5o F) betegség
- Ismert immunszuppresszív betegség, autoimmun betegség vagy humán immunhiány vírusfertőzés, hepatitis B vagy Hepatitis C
- Ismert allergia vagy túlérzékenység tetanuszra vagy bármely más tetanusz- vagy diftéria toxoidot tartalmazó vakcinára, vagy a vakcina bármely összetevőjére (azaz alumínium-foszfátra, formaldehidre)
- Ismert súlyos (3. vagy 4. fokozatú) infúzióval összefüggő allergia vagy túlérzékenység bármely monoklonális antitesttel szemben
- Korábbi sugárterápia a szokásos sugárterápián kívül bármi mással (például korábbi sztereotaxiás sugársebészet) vagy korábbi immunkontroll-gátlóval (azaz nivolumabbal, pembrolizumabbal, ipilimumabbal) végzett kezelés
- Instabil vagy súlyos interkurrens egészségügyi állapotok, mint például súlyos szív- (New York Association 3. vagy 4. osztály) vagy tüdőbetegség (FEV1 < 50%), kontrollálatlan diabetes mellitus
- Kortikoszteroid-használat > 4 mg/nap a beleegyezés időpontjában
- Előzetes inguinalis nyirokcsomó disszekció.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: KEZELÉS
- Kiosztás: VÉLETLENSZERŰSÍTETT
- Beavatkozó modell: PÁRHUZAMOS
- Maszkolás: EGYIK SEM
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: I. csoport
A betegek 3 mg/ttkg IV nivolumabot kapnak kéthetente 8 héten keresztül, majd műtétet végeznek.
A reszekciót követően a nivolumab és a DC vakcina 2 hetente (± 1) kerül beadásra összesen 3 oltással, majd kéthetente nivolumab kezelés és havi DC oltás összesen 5 további vakcinával.
A betegek továbbra is 2 hetente kapnak nivolumabot a progresszióig.
|
A nivolumab egy teljesen humán monoklonális antitest, amely a 279 sejtfelszíni membránreceptor differenciálódó programozott halál-1 (PD-1) klaszterét célozza meg.
A PD-1 egy negatív szabályozó molekula, amelyet aktivált T- és B-limfociták fejeznek ki.
A PD-1 ligandumaihoz, a programozott 1-es és 2-es halálligandumokhoz való kötődése a limfocitaaktiváció leszabályozását eredményezi.
A PD-1 és ligandumai közötti kölcsönhatás gátlása elősegíti az immunválaszokat és az antigén-specifikus T-sejt-válaszokat mind az idegen antigénekkel, mind a saját antigénekkel szemben.
A nivolumab kínai hörcsög petefészek sejtjeiben expresszálódik, és szabványos emlőssejt-tenyésztési és kromatográfiás tisztítási technológiákkal állítják elő.
A klinikai vizsgálati termék steril oldat parenterális beadásra.
Más nevek:
A DC-k erős immunstimuláló sejtek, amelyek folyamatosan mintát vesznek a gazdaszervezet antigén környezetéből, és specifikusan aktiválják a differenciálódási 4-es pozitív (CD4+) és a differenciációs 8-as pozitív (CD8+) T-sejtek és B-sejtek klaszterét.
Az immunrendszer számos elegáns hálózatának metszéspontjában állnak, és a DC-k jelentik a legígéretesebb kortárs biológiai entitást az immunterápia ígéreteinek megvalósításában.
Erőteljes immunválaszokat és biztató klinikai eredményeket tapasztaltak a szisztémás rákos megbetegedések I. és II. fázisú humán klinikai vizsgálatai során.
Számos állatkísérlet és a kutatóintézet humán vizsgálata igazolta, hogy az MG-k elleni DC-alapú immunterápia hatékony daganatellenes választ eredményez.
Más nevek:
|
|
Kísérleti: Csoport II
A betegek kezdetben a negyedik nivolumab ciklust kapják, majd 3 mg/kg nivolumab IV és DC vakcinát kapnak kéthetente, összesen 3 vakcinát, majd műtétet.
A műtétet követően a beteg kéthetente folytatja a nivolumab-kezelést és a havi DC oltásokat, összesen 5 további oltással.
A betegek továbbra is 2 hetente kapnak nivolumabot a progresszióig.
|
A nivolumab egy teljesen humán monoklonális antitest, amely a 279 sejtfelszíni membránreceptor differenciálódó programozott halál-1 (PD-1) klaszterét célozza meg.
A PD-1 egy negatív szabályozó molekula, amelyet aktivált T- és B-limfociták fejeznek ki.
A PD-1 ligandumaihoz, a programozott 1-es és 2-es halálligandumokhoz való kötődése a limfocitaaktiváció leszabályozását eredményezi.
A PD-1 és ligandumai közötti kölcsönhatás gátlása elősegíti az immunválaszokat és az antigén-specifikus T-sejt-válaszokat mind az idegen antigénekkel, mind a saját antigénekkel szemben.
A nivolumab kínai hörcsög petefészek sejtjeiben expresszálódik, és szabványos emlőssejt-tenyésztési és kromatográfiás tisztítási technológiákkal állítják elő.
A klinikai vizsgálati termék steril oldat parenterális beadásra.
Más nevek:
A DC-k erős immunstimuláló sejtek, amelyek folyamatosan mintát vesznek a gazdaszervezet antigén környezetéből, és specifikusan aktiválják a differenciálódási 4-es pozitív (CD4+) és a differenciációs 8-as pozitív (CD8+) T-sejtek és B-sejtek klaszterét.
Az immunrendszer számos elegáns hálózatának metszéspontjában állnak, és a DC-k jelentik a legígéretesebb kortárs biológiai entitást az immunterápia ígéreteinek megvalósításában.
Erőteljes immunválaszokat és biztató klinikai eredményeket tapasztaltak a szisztémás rákos megbetegedések I. és II. fázisú humán klinikai vizsgálatai során.
Számos állatkísérlet és a kutatóintézet humán vizsgálata igazolta, hogy az MG-k elleni DC-alapú immunterápia hatékony daganatellenes választ eredményez.
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A DC vakcinák nivolumabbal történő beadásának biztonsága
Időkeret: 12 hónap
|
Azon betegek százalékos aránya, akik elfogadhatatlan toxicitást tapasztaltak a kombinált kezelés során, karonként táblázatban láthatók.
Elfogadhatatlan toxicitásnak minősül minden olyan 3., 4. vagy 5. fokozatú nemkívánatos esemény, amely valószínűleg, valószínűleg vagy határozottan összefügg a nivolumab- vagy DC-vakcinációval az egyidejű kezelés során, vagy bármely 2. fokozatú gyógyszerrel összefüggő uveitis, szemfájdalom vagy homályos látás, nem reagál a helyi terápiára, és nem javul az 1. fokú súlyosságra az ismételt kezelési időszakban VAGY szisztémás kezelést igényel.
Ezenkívül a reszekciót követő bármilyen szövődmény (pl.
túlzott koponyaűri vérzés, késleltetett sebgyógyulás), amelyek a műtét után 4-6 hétnél tovább tartanak, elfogadhatatlan toxicitásnak minősülnek.
|
12 hónap
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Általános túlélés
Időkeret: körülbelül 4 év a vizsgálat megkezdésétől számítva
|
A túlélést a nivolumab-kezelés első megkezdése és a halál, illetve az utolsó utánkövetés közötti időként határozzák meg, ha a beteg életben marad.
A Kaplan-Meier becslőt az összes beteg általános túlélési (OS) tapasztalatának leírására fogják használni.
A medián operációs rendszer bemutatásra kerül.
Azok a betegek, akik nem tolerálják a nivolumabot, és akiket eltávolítanak a vizsgálatból, nem vesznek részt ezekben az elemzésekben.
Azok a betegek, akik számára nem gyártható DC vakcina, nem szerepelnek a túlélési elemzésben.
|
körülbelül 4 év a vizsgálat megkezdésétől számítva
|
|
Progressziómentes túlélés (PFS)
Időkeret: 6-48 hónap a vizsgálat megkezdésétől számítva
|
A PFS a kezelés megkezdése és a kezdeti progresszió vagy halál között eltelt idő, vagy az utolsó utánkövetés dátuma, ha a beteg életben marad a betegség progressziója nélkül.
A Kaplan-Meier becslést minden beteg PFS-élményének leírására használjuk.
A medián PFS bemutatásra kerül.
Azok a betegek, akik nem tolerálják a nivolumabot, és akiket eltávolítanak a vizsgálatból, nem vesznek részt ezekben az elemzésekben.
Azok a betegek, akik számára nem gyártható DC vakcina, nem szerepelnek a túlélési elemzésben.
A daganatok értékelése a Neuro-Oncology válaszértékelési (RANO) kritériumai alapján történik, amely a progresszív betegséget úgy határozza meg, mint az alapvonali szkennelésből származó merőleges átmérők szorzatának legalább 25%-os növekedését, valamint a T2/FLAIR jelentős növekedését. nem fokozódó elváltozások vagy klinikai hanyatlás
|
6-48 hónap a vizsgálat megkezdésétől számítva
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
- Neoplazmák szövettani típus szerint
- Neoplazmák
- Neoplazmák, mirigyes és epiteliális
- Neoplazmák, neuroepiteliális
- Neuroektodermális daganatok
- Neoplazmák, csírasejt és embrionális
- Neoplazmák, idegszövet
- Glioblasztóma
- Glioma
- Asztrocitóma
- A gyógyszerek élettani hatásai
- A farmakológiai hatás molekuláris mechanizmusai
- Antineoplasztikus szerek
- Immunológiai tényezők
- Immunológiai daganatellenes szerek
- Immunellenőrzőpont-gátlók
- Védőoltások
- Nivolumab
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- Pro00065241
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .