Ниволумаб с DC-вакциной при рецидивирующих опухолях головного мозга (AVERT)
AVeRT: моноклональное антитело к PD-1 (ниволумаб) в комбинации с DC вакцинами для лечения рецидивирующих опухолей головного мозга III и IV степени
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
В этом двухгрупповом рандомизированном исследовании будет оцениваться безопасность ниволумаба в сочетании с ДК-вакцинациями для лечения пациентов, ранее не получавших бевацизумаб, с первым или вторым рецидивом, операбельными злокачественными глиомами (МГ) III и IV степени по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Будет зарегистрировано и пролечено до 66 пациентов с целью набрать 30 пациентов (по 15 в каждой группе), которые получат ниволумаб и как минимум 3 вакцины. После зачисления будет проведен лейкаферез для получения ДК-вакцин и иммунологического мониторинга. Всем субъектам будет проведена стандартная бустерная вакцинация против столбняка с использованием 0,5 мл Td (адсорбированные столбнячный и дифтерийный анатоксины) внутримышечно (в/м) в дельтовидную мышцу для обеспечения адекватного иммунитета к столбнячному антигену. Субъекты будут первоначально возвращаться каждые 2 недели и получать приблизительно 3 инфузии ниволумаба 3 мг/кг внутривенно, в то время как DC-вакцины готовятся из первоначального лейкафереза, а затем будут рандомизированы 1:1 в одну из 2 групп (Группа I: ниволумаб только до - операция; группа II: ниволумаб с ДК-вакциной до операции). Пациенты, которые не переносят ниволумаб, будут исключены из исследования и заменены. Пациенты, у которых ДК или лимфоциты периферической крови (ЛПК) не соответствуют критериям высвобождения, будут продолжать получать только ниволумаб и не будут подвергаться повторному лейкаферезу. Для пациентов, у которых лейкаферез дает менее 4 вакцин, повторный лейкаферез может быть проведен как минимум через 2 недели после предыдущего лейкафереза (и может быть повторен при необходимости), если состояние стабильно. Периферическая кровь будет взята для иммунного мониторинга до начала лечения 4-м циклом ниволумаба (первая инфузия ниволумаба после рандомизации).
План лечения для группы I (только ниволумаб перед операцией) После рандомизации пациенты в группе I будут получать ниволумаб в дозе 3 мг/кг внутривенно каждые 2 недели x приблизительно 8 недель. Затем субъекту будет проведена хирургическая резекция опухоли в течение примерно 1-3 недель. Примерно через 2-4 недели повторяют лейкаферез для получения ДК-вакцины и иммунологического мониторинга. Приблизительно от 1 дня до 2 недель после лейкафереза субъект возобновит введение ниволумаба в дозе 3 мг/кг внутривенно каждые две недели с внутрикожным введением ДК-вакцины (в/к), всего 3 вакцины. Во время третьей вакцины ДК пациенты получат предварительное кондиционирование места вакцинации. Однократная доза анатоксина Td (1 флокуляционная единица (Lf) в 0,4 мл (мл) физиологического раствора) будет вводиться в одну сторону паха внутрибрюшинно. (как описано выше для всех введений вакцины за 12-24 часа до третьей вакцины ДК, которая всегда вводится двусторонне в область паха. При посещении вакцины № 3 перед введением вакцины № 3 будут проведены измерения эритемы и уплотнения в месте предварительного кондиционирования. Затем субъекты группы I будут получать ежемесячные внутрикожные введения вакцины DC в течение 5 месяцев или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше). Всего после операции будет введено 8 вакцин, если субъект не будет удален. Ниволумаб будет продолжаться до прогрессирования. При визите в клинику после введения последней вакцины (№8) у субъектов берут периферическую кровь для иммунного мониторинга перед инфузией ниволумаба.
План лечения группы II (ниволумаб с ДК-вакцинами перед операцией) После рандомизации пациенты из группы II получат четвертый цикл ниволумаба, затем ниволумаб 3 мг/кг в/в вместе с ДК-вакцинами внутрикожно каждые 2 недели x примерно 6 недель, в общей сложности из 3 вакцин. Во время третьей вакцины ДК пациенты получат предварительное кондиционирование места вакцинации. Однократная доза анатоксина Td (1 Lf в 0,4 мл физиологического раствора) будет вводиться в одну сторону паха внутрибрюшинно. За 12-24 часа до третьей вакцины ДК, которую всегда вводят двусторонне в паховую область. При посещении вакцины № 3 перед введением вакцины № 3 будут проведены измерения эритемы и уплотнения в месте предварительного кондиционирования. Затем субъекту будет проведена хирургическая резекция опухоли в течение примерно 1-3 недель. Примерно через 2-4 недели повторяют лейкаферез для получения ДК-вакцины и иммунологического мониторинга. Приблизительно от 1 дня до 2 недель после лейкафереза субъект возобновит введение ниволумаба в дозе 3 мг/кг внутривенно каждые две недели. Когда ДК-вакцины завершат обработку и станут доступны для введения, ежемесячные введения ДК-вакцины, как описано выше, будут проводиться в течение 5 месяцев или до прогрессирования (в зависимости от того, что наступит раньше). Всего будет введено 8 вакцин (3 до и 5 после операции), если субъект не будет удален. Ниволумаб будет продолжаться до прогрессирования. При визите в клинику после введения последней вакцины (№8) у субъектов берут периферическую кровь для иммунного мониторинга перед инфузией ниволумаба.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Соединенные Штаты, 27710
- Duke University Medical Center
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Возраст 18-80 лет
- Первый или второй рецидив МГ (глиома или астроцитома III или IV степени ВОЗ) в хирургически доступных областях с предшествующим гистологическим диагнозом МГ
- Бевацизумаб, ранее не принимавший бевацизумаб
- Статус производительности Карновского (KPS) ≥ 70%
- Лучевая терапия (ЛТ) с дозой опухоли ≥ 45 Грей (Гр), завершенная за ≥ 8 недель до включения в исследование
Лабораторные значения должны соответствовать следующим критериям:
- Количество лейкоцитов (WBC) ≥ 2000/микролитров (мкл)
- Нейтрофилы ≥ 1500/мкл
- Тромбоциты ≥ 100x103/мкл
- Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
- Креатинин сыворотки ≤ 1,5x верхней границы нормы (ULN) или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта) c. Женский CrCl = (140 - возраст в годах) x вес в кг x 0,85/72 x креатинин сыворотки в мг/дл d. CrCl у мужчин = (140 - возраст в годах) x вес в кг x 1,00/72 x креатинин сыворотки в мг/дл
- Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3x ВГН
- Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3x ВГН
- Билирубин ≤ 1,5x ULN (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл)
- Субъекты должны иметь базовую сатурацию O2 в покое по данным пульсоксиметрии ≥ 92% в состоянии покоя.
- Пациенты детородного возраста или партнеры детородного возраста должны применять рекомендуемые методы контрацепции для предотвращения беременности во время лечения и в течение 5 месяцев после последней дозы ниволумаба для женщин, 7 месяцев после последней дозы ниволумаба для мужчин и в течение 6 месяцев после приема последней дозы ниволумаба. месяцев после последней дозы бевацизумаба для субъектов, получающих бевацизумаб.
Критерий исключения:
- Компонент опухоли с усилением контраста, пересекающий срединную линию, многоочаговая опухоль или диссеминация опухоли (субэпендимальная или лептоменингеальная)
- Клинически значимое повышение внутричерепного давления (например, надвигающаяся грыжа), неконтролируемые судороги или потребность в немедленном паллиативном лечении
- Беременность или потребность в грудном вскармливании в течение периода исследования (требуется отрицательный тест на хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ)), или невозможность использования контрацепции во время исследования и в течение 31 недели после последней дозы ниволумаба.
- Активная инфекция, требующая лечения, или необъяснимая лихорадка (> 101,5°С). Ф) болезнь
- Известное иммуносупрессивное заболевание, аутоиммунное заболевание или инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека, гепатит B или гепатит C
- Известная аллергия или гиперчувствительность к столбняку или любой другой вакцине, содержащей столбнячный или дифтерийный анатоксин, или любому компоненту этой вакцины (например, фосфату алюминия, формальдегиду)
- Известная тяжелая (степень 3 или 4) инфузионная аллергия или гиперчувствительность к любому моноклональному антителу
- Предыдущая лучевая терапия чем-либо, кроме стандартной лучевой терапии (например, предыдущая стереотаксическая радиохирургия) или предыдущее лечение ингибитором иммунных контрольных точек (например, ниволумаб, пембролизумаб, ипилимумаб)
- Нестабильные или тяжелые интеркуррентные заболевания, такие как тяжелые заболевания сердца (класс 3 или 4 по Нью-Йоркской ассоциации) или легких (ОФВ1 < 50%), неконтролируемый сахарный диабет
- Использование кортикостероидов > 4 мг/день на момент согласия
- Предшествующая диссекция паховых лимфатических узлов.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: РАНДОМИЗИРОВАННЫЙ
- Интервенционная модель: ПАРАЛЛЕЛЬ
- Маскировка: НИКТО
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Группа I
Пациенты будут получать ниволумаб в дозе 3 мг/кг внутривенно каждые 2 недели в течение 8 недель с последующей операцией.
После резекции ниволумаб и ДК-вакцина будут вводиться каждые 2 недели (± 1), всего 3 вакцины, после чего следует лечение ниволумабом раз в две недели и ежемесячная ДК-вакцинация, всего 5 вакцин.
Пациенты будут продолжать получать ниволумаб каждые 2 недели до прогрессирования.
|
Ниволумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело, которое нацелено на кластер запрограммированной смерти-1 (PD-1) рецептора мембраны клеточной поверхности 279 дифференцировки.
PD-1 представляет собой негативную регуляторную молекулу, экспрессируемую активированными Т- и В-лимфоцитами.
Связывание PD-1 с его лигандами, лигандами запрограммированной смерти 1 и 2, приводит к подавлению активации лимфоцитов.
Ингибирование взаимодействия между PD-1 и его лигандами способствует иммунным ответам и антиген-специфическим ответам Т-клеток как на чужеродные антигены, так и на собственные антигены.
Ниволумаб экспрессируется в клетках яичников китайского хомячка и производится с использованием стандартных технологий культивирования клеток млекопитающих и хроматографической очистки.
Продукт клинического исследования представляет собой стерильный раствор для парентерального введения.
Другие имена:
ДК являются мощными иммуностимулирующими клетками, которые непрерывно пробуют антигенное окружение хозяина и специфически активируют кластер дифференцировки 4 положительных (CD4+) и кластер дифференцировки 8 положительных (CD8+) Т-клеток и В-клеток.
Они находятся на пересечении многих элегантных сетей иммунной системы, и ДК представляют собой наиболее многообещающую современную биологическую сущность для реализации перспектив иммунотерапии.
Мощный иммунный ответ и обнадеживающие клинические результаты были отмечены в клинических испытаниях фазы I и II на людях при системном раке.
Многочисленные исследования на животных и исследования на людях, проведенные исследовательским институтом, продемонстрировали мощные противоопухолевые ответы с использованием иммунотерапии на основе DC против MG.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Группа II
Пациенты сначала получат четвертый цикл ниволумаба, затем получат ниволумаб 3 мг/кг внутривенно и DC вакцину каждые 2 недели, всего 3 вакцины, а затем хирургическое вмешательство.
После операции пациент возобновит лечение ниволумабом раз в две недели и ежемесячные вакцинации ДК, всего еще 5 вакцин.
Пациенты будут продолжать получать ниволумаб каждые 2 недели до прогрессирования.
|
Ниволумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело, которое нацелено на кластер запрограммированной смерти-1 (PD-1) рецептора мембраны клеточной поверхности 279 дифференцировки.
PD-1 представляет собой негативную регуляторную молекулу, экспрессируемую активированными Т- и В-лимфоцитами.
Связывание PD-1 с его лигандами, лигандами запрограммированной смерти 1 и 2, приводит к подавлению активации лимфоцитов.
Ингибирование взаимодействия между PD-1 и его лигандами способствует иммунным ответам и антиген-специфическим ответам Т-клеток как на чужеродные антигены, так и на собственные антигены.
Ниволумаб экспрессируется в клетках яичников китайского хомячка и производится с использованием стандартных технологий культивирования клеток млекопитающих и хроматографической очистки.
Продукт клинического исследования представляет собой стерильный раствор для парентерального введения.
Другие имена:
ДК являются мощными иммуностимулирующими клетками, которые непрерывно пробуют антигенное окружение хозяина и специфически активируют кластер дифференцировки 4 положительных (CD4+) и кластер дифференцировки 8 положительных (CD8+) Т-клеток и В-клеток.
Они находятся на пересечении многих элегантных сетей иммунной системы, и ДК представляют собой наиболее многообещающую современную биологическую сущность для реализации перспектив иммунотерапии.
Мощный иммунный ответ и обнадеживающие клинические результаты были отмечены в клинических испытаниях фазы I и II на людях при системном раке.
Многочисленные исследования на животных и исследования на людях, проведенные исследовательским институтом, продемонстрировали мощные противоопухолевые ответы с использованием иммунотерапии на основе DC против MG.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Безопасность введения DC-вакцин с ниволумабом
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Процент пациентов, которые испытывают неприемлемую токсичность во время комбинированного лечения руками, приведен в таблице.
Неприемлемая токсичность определяется как любое нежелательное явление 3-й, 4-й или 5-й степени, которое возможно, вероятно или определенно связано с ниволумабом или ДК-вакцинацией во время одновременного лечения, или любой связанный с препаратом увеит 2-й степени, боль в глазах или нечеткость зрения, которые не отвечает на местную терапию и не улучшается до степени тяжести 1 в течение периода повторного лечения ИЛИ требует системного лечения.
Кроме того, любое осложнение после резекции (напр.
чрезмерное внутричерепное кровотечение, задержки в заживлении ран), которые продолжаются более 4-6 недель после операции, будут считаться неприемлемой токсичностью.
|
12 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Общая выживаемость
Временное ограничение: примерно через 4 года после начала обучения
|
Выживаемость определяется как время между первым началом лечения ниволумабом и смертью или последним последующим наблюдением, если пациент остается жив.
Оценщик Каплана-Мейера будет использоваться для описания общей выживаемости (ОВ) всех пациентов.
Представлена медиана ОС.
Пациенты, которые не переносят ниволумаб и исключены из исследования, не будут включены в эти анализы.
Пациенты, для которых вакцины DC не могут быть изготовлены, не будут включены в анализ выживаемости.
|
примерно через 4 года после начала обучения
|
|
Выживание без прогрессии (PFS)
Временное ограничение: От 6 до 48 месяцев с начала исследования
|
ВБП определяется как время между началом лечения и начальным прогрессированием или смертью, или дата последнего наблюдения, если пациент остается жив без прогрессирования заболевания.
Оценщик Каплана-Мейера будет использоваться для описания опыта ВБП у всех пациентов.
Представлена медиана PFS.
Пациенты, которые не переносят ниволумаб и исключены из исследования, не будут включены в эти анализы.
Пациенты, для которых вакцины DC не могут быть изготовлены, не будут включены в анализ выживаемости.
Оценка опухоли будет производиться с использованием критериев оценки ответа в нейроонкологии (RANO), которые определяют прогрессирование заболевания как увеличение не менее чем на 25% суммы произведений перпендикулярных диаметров по сравнению с исходным сканированием, значительное увеличение T2/FLAIR. невыраженные поражения или клиническое ухудшение
|
От 6 до 48 месяцев с начала исследования
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования
- Новообразования железистые и эпителиальные
- Новообразования, нейроэпителиальные
- Нейроэктодермальные опухоли
- Новообразования, зародышевые клетки и эмбриональные
- Новообразования, нервная ткань
- Глиобластома
- Глиома
- Астроцитома
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоопухолевые агенты
- Иммунологические факторы
- Противоопухолевые агенты, иммунологические
- Ингибиторы иммунных контрольных точек
- Вакцина
- Ниволумаб
Другие идентификационные номера исследования
- Pro00065241
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .
Клинические исследования ниволумаб
-
University Medical Center GroningenMartini Hospital GroningenЕще не набирают
-
Bristol-Myers SquibbЗавершенный
-
Bristol-Myers SquibbЗавершенныйПродвинутая меланомаСоединенные Штаты
-
The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical...РекрутингРак легкого - немелкоклеточныйКитай
-
Bristol-Myers SquibbАктивный, не рекрутирующийМетастатический немелкоклеточный рак легкогоСоединенные Штаты
-
ModernaTX, Inc.Еще не набираютПродвинутые солидные опухолиСоединенные Штаты
-
National Research Center for Hematology, RussiaРекрутингБолезнь Ходжкина | Лимфома Ходжкина | Расширенная лимфома ХоджкинаРоссия
-
Jason J. Luke, MDBristol-Myers Squibb; Agios Pharmaceuticals, Inc.ЗавершенныйГлиома | Продвинутая солидная опухоль | Мутация IDH1Соединенные Штаты
-
Hildur HelgadottirРекрутингЗлокачественная меланома III стадииШвеция
-
Immunocore LtdРекрутингПродвинутая меланомаСоединенные Штаты, Испания, Соединенное Королевство, Бельгия, Литва, Канада, Германия, Австралия, Норвегия, Аргентина, Италия, Франция, Бразилия, Австрия, Швеция, Польша, Швейцария, Болгария, Дания, Венгрия, Румыния, Португалия, Чехия, Мексик... и более