Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Nivolumab s DC vakcínami pro recidivující mozkové nádory (AVERT)

11. března 2020 aktualizováno: Gary Archer Ph.D.

AVeRT: Monoklonální protilátka proti PD-1 (Nivolumab) v kombinaci s DC vakcínami pro léčbu recidivujících mozkových nádorů stupně III a IV.

Pacienti budou randomizováni do jednoho ze dvou léčebných ramen – skupiny I a skupiny II. Skupina I bude dostávat nivolumab v monoterapii až do chirurgické resekce a skupina II bude dostávat nivolumab samotný a s terapií DC vakcínou až do chirurgické resekce. Během chirurgické resekce budou hodnoceny a porovnány vzorky krve a nádoru. Po operaci budou obě skupiny nadále dostávat DC vakcíny (celkem 8) a terapii nivolumabem až do potvrzení progrese.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Tato dvouramenná randomizovaná studie vyhodnotí bezpečnost nivolumabu v kombinaci s vakcinací DC pro léčbu pacientů dosud neléčených bevacizumabem s prvním nebo druhým recidivujícím resekabilním resekabilním maligním gliomem III. a IV. stupně Světové zdravotnické organizace (WHO). Bude zapsáno a léčeno až 66 pacientů s cílem získat 30 pacientů (15 na rameno), kteří dostanou nivolumab a alespoň 3 vakcíny. Po zařazení bude provedena leukaferéza pro generování DC vakcín a imunologické monitorování. Všichni jedinci podstoupí standardní vakcinaci proti tetanu s 0,5 ml Td (adsorbované tetanové a difterické toxoidy) intramuskulárně (I.M.) do deltového svalu, aby byla zajištěna adekvátní imunita proti tetanovému antigenu. Subjekty se budou zpočátku vracet každé 2 týdny a dostanou přibližně 3 infuze nivolumabu 3 mg/kg IV, zatímco se DC vakcíny připravují z počáteční leukaferézy, a poté budou randomizovány v poměru 1:1 do jedné ze 2 větví (skupina I: nivolumab pouze před -chirurgie; Skupina II: nivolumab s DC vakcínami před operací). Pacienti, kteří nejsou schopni tolerovat nivolumab, budou ze studie vyřazeni a nahrazeni. Pacienti, jejichž DC nebo lymfocyty periferní krve (PBL) nesplňují kritéria pro uvolňování, budou nadále dostávat pouze nivolumab a nebudou podstupovat opakovanou leukaferézu. U pacientů, jejichž leukaferéza poskytla méně než 4 vakcíny, lze opakovat leukaferézu minimálně 2 týdny od předchozí leukaferézy (a může být opakována podle potřeby), pokud jsou stabilní. Před léčbou 4. cyklem nivolumabu (první postrandomizační infuze nivolumabu) bude odebrána periferní krev pro monitorování imunity.

Plán léčby skupiny I (pouze nivolumab před operací) Po randomizaci budou pacienti ve skupině I dostávat nivolumab 3 mg/kg IV každé 2 týdny x přibližně 8 týdnů. Subjekt poté podstoupí chirurgickou resekci nádoru během přibližně 1-3 týdnů. Přibližně o 2-4 týdny později se leukaferéza opakuje pro vytvoření DC vakcín a imunologické monitorování. Přibližně 1 den až 2 týdny po leukaferéze bude subjekt pokračovat v podávání nivolumabu 3 mg/kg IV každé dva týdny s intradermálním (i.d.) podáváním DC vakcíny pro celkem 3 vakcíny. V době třetí DC vakcíny dostanou pacienti předkondicionování místa vakcíny. Jedna dávka toxoidu Td (1 flokulační jednotka (Lf) v 0,4 mililitrech (ml) fyziologického roztoku) bude podána na jednu stranu třísla i.d. (jak je popsáno výše pro všechna podání vakcíny 12-24 hodin před třetí DC vakcínou, která se vždy podává bilaterálně do třísla. Při návštěvě vakcíny č. 3, před podáním vakcíny č. 3, bude provedeno měření erytému a indurace v místě předběžné úpravy. Subjekty skupiny I pak budou dostávat měsíční podávání vakcíny DC intradermálně po dobu 5 měsíců nebo do progrese (podle toho, co nastane dříve). Celkový počet vakcín, které mají být podávány, bude 8 po operaci, pokud nebude subjekt odstraněn. Nivolumab bude pokračovat až do progrese. Při klinické návštěvě po poslední vakcíně (č. 8) bude subjektům před infuzí nivolumabu odebrána periferní krev pro monitorování imunity.

Léčebný plán skupiny II (Nivolumab s vakcínami proti DC před operací) Po randomizaci dostanou pacienti ve skupině II čtvrtý cyklus nivolumabu a poté dostanou nivolumab 3 mg/kg IV spolu s vakcínami proti DC intradermálně každé 2 týdny x přibližně 6 týdnů. ze 3 vakcín. V době třetí DC vakcíny dostanou pacienti předkondicionování místa vakcíny. Jedna dávka toxoidu Td (1 Lf v 0,4 ml fyziologického roztoku) bude podána na jednu stranu třísla i.d. 12-24 hodin před třetí DC vakcínou, která se aplikuje vždy oboustranně do třísla. Při návštěvě vakcíny č. 3, před podáním vakcíny č. 3, bude provedeno měření erytému a indurace v místě předběžné kondice. Subjekt poté podstoupí chirurgickou resekci nádoru během přibližně 1-3 týdnů. Přibližně o 2-4 týdny později se leukaferéza opakuje pro vytvoření DC vakcín a imunologické monitorování. Přibližně 1 den až 2 týdny po leukaferéze bude subjekt pokračovat v podávání nivolumabu 3 mg/kg IV každé dva týdny. Když DC vakcíny dokončily zpracování a jsou dostupné pro podávání, budou se podávat měsíční DC vakcíny, jak je popsáno výše, po dobu 5 měsíců nebo do progrese (podle toho, co nastane dříve). Celkový počet vakcín, které mají být podány, bude 8 (3 před a 5 po operaci), pokud nebude subjekt odstraněn. Nivolumab bude pokračovat až do progrese. Při klinické návštěvě po poslední vakcíně (č. 8) bude subjektům před infuzí nivolumabu odebrána periferní krev pro monitorování imunity.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

6

Fáze

  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Spojené státy, 27710
        • Duke University Medical Center

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let až 80 let (DOSPĚLÝ, OLDER_ADULT)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Věk 18-80 let
  • První nebo druhá recidiva MG (gliom III nebo IV podle WHO nebo astrocytom) v chirurgicky dostupných oblastech s předchozí histologickou diagnózou MG
  • Bez předchozí léčby bevacizumabem – bez předchozí expozice bevacizumabu
  • Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 %
  • Radiační terapie (RT) s dávkou ≥ 45 Gray (Gy) nádoru, dokončená ≥ 8 týdnů před vstupem do studie

  • Laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria:

    1. Počet bílých krvinek (WBC) ≥ 2000/mikrolitry (ul)
    2. Neutrofily ≥ 1500/ul
    3. Krevní destičky ≥ 100x103/ul
    4. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
    5. Sérový kreatinin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu (CrCl)≥ 40 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce) c. Ženy CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85 /72 x sérový kreatinin v mg/dl d. Muž CrCl = (140 – věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00/72 x sérový kreatinin v mg/dl
    6. Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3x ULN
    7. Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3x ULN
    8. Bilirubin ≤ 1,5x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
    9. Subjekty musí mít klidovou základní saturaci O2 při pulzní oxymetrii ≥ 92 % v klidu.
  • Pacientky ve fertilním věku nebo s partnerkami ve fertilním věku musí během léčby a po dobu 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu u žen používat doporučené metody antikoncepce k zabránění otěhotnění, u mužů 7 měsíců po poslední dávce nivolumabu a po dobu 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu u subjektů užívajících bevacizumab.

Kritéria vyloučení:

  • Nádorová složka zvyšující kontrast procházející střední linií, multifokální nádor nebo diseminace nádoru (subependymální nebo leptomeningeální)
  • Klinicky významný zvýšený intrakraniální tlak (např. hrozící herniace), nekontrolované záchvaty nebo potřeba okamžité paliativní léčby
  • Těhotná nebo potřebující kojit během období studie (vyžaduje se test na negativní lidský choriový gonadotropin (β-HCG) nebo neschopnost používat antikoncepci během studie a 31 týdnů po poslední dávce nivolumabu
  • Aktivní infekce vyžadující léčbu nebo nevysvětlitelná febrilie (> 101,5o F) nemoc
  • Známé imunosupresivní onemocnění, autoimunitní onemocnění nebo infekce virem lidské imunodeficience, hepatitida B nebo hepatitida C
  • Známá alergie nebo přecitlivělost na tetanus nebo jakoukoli jinou vakcínu obsahující tetanus nebo difterický toxoid nebo kteroukoli složku této vakcíny (tj. fosforečnan hlinitý, formaldehyd)
  • Známá závažná (3. nebo 4. stupeň) alergie související s infuzí nebo přecitlivělost na jakoukoli monoklonální protilátku
  • Předchozí radiační terapie s čímkoli jiným než standardní radiační terapií (jako je předchozí stereotaktická radiochirurgie) nebo předchozí léčba inhibitorem imunitního kontrolního bodu (tj. nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab)
  • Nestabilní nebo závažné interkurentní zdravotní stavy, jako je závažné onemocnění srdce (třída 3 nebo 4 New York Association) nebo plic (FEV1 < 50 %), nekontrolovaný diabetes mellitus
  • Užívání kortikosteroidů > 4 mg/den v době souhlasu
  • Předchozí disekce tříselné lymfatické uzliny.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: LÉČBA
  • Přidělení: RANDOMIZOVANÝ
  • Intervenční model: PARALELNÍ
  • Maskování: ŽÁDNÝ

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Skupina I
Pacienti budou dostávat nivolumab 3 mg/kg IV každé 2 týdny po dobu 8 týdnů s následnou operací. Po resekci bude nivolumab a DC vakcína podávána každé 2 týdny (± 1) pro celkem 3 vakcíny, následuje dvoutýdenní léčba nivolumabem a měsíční DC vakcinace pro celkem 5 dalších vakcín. Pacienti budou i nadále dostávat nivolumab každé 2 týdny až do progrese.
Lék: nivolumab
Nivolumab je plně lidská monoklonální protilátka, která se zaměřuje na shluk diferenciačního 279 buněčného povrchového membránového receptoru programované smrti-1 (PD-1). PD-1 je negativní regulační molekula exprimovaná aktivovanými T a B lymfocyty. Vazba PD-1 na jeho ligandy, ligandy programované smrti 1 a 2, vede k down-regulaci aktivace lymfocytů. Inhibice interakce mezi PD-1 a jeho ligandy podporuje imunitní reakce a antigenně specifické reakce T buněk jak na cizí antigeny, tak na vlastní antigeny. Nivolumab je exprimován v buňkách vaječníků čínského křečka a je produkován pomocí standardních technologií kultivace savčích buněk a chromatografické purifikace. Produktem klinické studie je sterilní roztok pro parenterální podání.
Ostatní jména:
  • BMS-936558
  • MDX1106
Biologický: DC
DC jsou silné imunostimulační buňky, které kontinuálně odebírají vzorky z antigenního prostředí hostitele a specificky aktivují shluk diferenciace 4 pozitivní (CD4+) a shluk diferenciace 8 pozitivní (CD8+) T-buňky a B-buňky. Jsou na křižovatce mnoha elegantních sítí imunitního systému a DC představují nejslibnější současnou biologickou entitu pro realizaci příslibu imunoterapie. Silné imunitní reakce a povzbudivé klinické výsledky byly pozorovány ve fázi I a II klinických studií na lidech u systémových rakovin. Četné studie na zvířatech a studie výzkumné instituce na lidech prokázaly silné protinádorové reakce pomocí imunoterapie proti MG na bázi DC.
Ostatní jména:
  • DC vakcína
  • vakcína pp65 DC
  • Lidské CMV pp65-LAMP mRNA pulzované autologní DC
  • CMV pp65 DCs
Experimentální: Skupina II
Pacienti zpočátku dostanou čtvrtý cyklus nivolumabu, poté dostanou nivolumab 3 mg/kg IV a DC vakcínu každé 2 týdny, celkem 3 vakcíny, a poté operaci. Po chirurgickém zákroku pacient obnoví dvoutýdenní léčbu nivolumabem a měsíční očkování DC celkem 5 dalšími vakcínami. Pacienti budou i nadále dostávat nivolumab každé 2 týdny až do progrese.
Lék: nivolumab
Nivolumab je plně lidská monoklonální protilátka, která se zaměřuje na shluk diferenciačního 279 buněčného povrchového membránového receptoru programované smrti-1 (PD-1). PD-1 je negativní regulační molekula exprimovaná aktivovanými T a B lymfocyty. Vazba PD-1 na jeho ligandy, ligandy programované smrti 1 a 2, vede k down-regulaci aktivace lymfocytů. Inhibice interakce mezi PD-1 a jeho ligandy podporuje imunitní reakce a antigenně specifické reakce T buněk jak na cizí antigeny, tak na vlastní antigeny. Nivolumab je exprimován v buňkách vaječníků čínského křečka a je produkován pomocí standardních technologií kultivace savčích buněk a chromatografické purifikace. Produktem klinické studie je sterilní roztok pro parenterální podání.
Ostatní jména:
  • BMS-936558
  • MDX1106
Biologický: DC
DC jsou silné imunostimulační buňky, které kontinuálně odebírají vzorky z antigenního prostředí hostitele a specificky aktivují shluk diferenciace 4 pozitivní (CD4+) a shluk diferenciace 8 pozitivní (CD8+) T-buňky a B-buňky. Jsou na křižovatce mnoha elegantních sítí imunitního systému a DC představují nejslibnější současnou biologickou entitu pro realizaci příslibu imunoterapie. Silné imunitní reakce a povzbudivé klinické výsledky byly pozorovány ve fázi I a II klinických studií na lidech u systémových rakovin. Četné studie na zvířatech a studie výzkumné instituce na lidech prokázaly silné protinádorové reakce pomocí imunoterapie proti MG na bázi DC.
Ostatní jména:
  • DC vakcína
  • vakcína pp65 DC
  • Lidské CMV pp65-LAMP mRNA pulzované autologní DC
  • CMV pp65 DCs

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Bezpečnost podávání DC vakcín s nivolumabem
Časové okno: 12 měsíců
Procento pacientů, kteří pociťují nepřijatelnou toxicitu během kombinované léčby podle ramene, je uvedeno v tabulce. Nepřijatelná toxicita je definována jako jakákoli nežádoucí příhoda stupně 3, 4 nebo 5, která možná, pravděpodobně nebo určitě souvisí s vakcinací nivolumabem nebo DC během souběžné léčby, nebo jakákoli uveitida nebo bolest oka nebo rozmazané vidění stupně 2 související s léky. nereaguje na topickou léčbu a během období opakované léčby se nezlepší na stupeň 1 NEBO vyžaduje systémovou léčbu. Navíc jakákoliv komplikace po resekci (např. nadměrné intrakraniální krvácení, zpomalení hojení ran), které trvají déle než 4-6 týdnů po operaci, budou považovány za nepřijatelnou toxicitu.
12 měsíců

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Celkové přežití
Časové okno: přibližně 4 roky od zahájení studia
Přežití je definováno jako doba mezi prvním zahájením léčby nivolumabem a smrtí nebo posledním sledováním, pokud pacient zůstává naživu. Kaplan-Meierův odhad bude použit k popisu celkového přežití (OS) všech pacientů. Medián OS je představen. Pacienti, kteří nejsou schopni tolerovat nivolumab a byli vyřazeni ze studie, nebudou do těchto analýz zahrnuti. Pacienti, pro které nelze vyrobit vakcíny proti DC, nebudou zahrnuti do analýz přežití.
přibližně 4 roky od zahájení studia
Přežití bez progrese (PFS)
Časové okno: 6 až 48 měsíců od zahájení studie
PFS je definována jako doba mezi zahájením léčby a počáteční progresí nebo úmrtím nebo datum poslední kontroly, pokud pacient zůstává naživu bez progrese onemocnění. Kaplan-Meierův estimátor bude použit k popisu zkušenosti PFS u všech pacientů. Je uveden střední PFS. Pacienti, kteří nejsou schopni tolerovat nivolumab a byli vyřazeni ze studie, nebudou do těchto analýz zahrnuti. Pacienti, pro které nelze vyrobit vakcíny proti DC, nebudou zahrnuti do analýz přežití. Hodnocení nádoru bude provedeno pomocí kritérií Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO), které definuje progresivní onemocnění jako zvýšení alespoň o 25 % v součtu součinů kolmých průměrů ze základního skenu, významné zvýšení T2/FLAIR nezvětšující se léze nebo klinický pokles
6 až 48 měsíců od zahájení studie

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Gary Archer Ph.D.

Spolupracovníci

Bristol-Myers Squibb
Duke Cancer Institute

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

1. ledna 2016

Primární dokončení (Aktuální)

15. září 2017

Dokončení studie (Aktuální)

30. prosince 2019

Termíny zápisu do studia

První předloženo

12. srpna 2015

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

18. srpna 2015

První zveřejněno (Odhad)

19. srpna 2015

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

26. března 2020

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

11. března 2020

Naposledy ověřeno

1. března 2020

Více informací

Termíny související s touto studií

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • Pro00065241

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NEROZHODNÝ

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Glioblastom

Klinické studie na nivolumab

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Jamaica

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

3
Předplatit