Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Niwolumab ze szczepionkami DC na nawracające guzy mózgu (AVERT)

11 marca 2020 zaktualizowane przez: Gary Archer Ph.D.

AVeRT: przeciwciało monoklonalne anty-PD-1 (niwolumab) w skojarzeniu ze szczepionkami DC w leczeniu nawracających guzów mózgu stopnia III i IV

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup leczenia – Grupy I i Grupy II. Grupa I będzie otrzymywać niwolumab w monoterapii do resekcji chirurgicznej, a grupa II będzie otrzymywać sam niwolumab i szczepionkę DC do resekcji chirurgicznej. Podczas resekcji chirurgicznej zostaną ocenione i porównane próbki krwi i guza. Po operacji obie grupy będą nadal otrzymywać szczepionki DC (w sumie 8) i terapię niwolumabem do czasu potwierdzenia progresji.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

To dwuramienne randomizowane badanie oceni bezpieczeństwo niwolumabu w skojarzeniu ze szczepionkami DC w leczeniu osób nieleczonych wcześniej bewacyzumabem z pierwszym lub drugim nawrotowym, resekcyjnym glejakiem złośliwym (MG) Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) stopnia III i IV. Do 66 pacjentów zostanie włączonych i leczonych w celu zgromadzenia 30 pacjentów (15 na ramię), którzy otrzymają niwolumab i co najmniej 3 szczepionki. Po przyjęciu zostanie przeprowadzona leukafereza w celu wytworzenia szczepionek DC i monitorowania immunologicznego. Wszyscy pacjenci zostaną poddani standardowemu szczepieniu przypominającemu przeciw tężcowi z 0,5 ml Td (adsorbowane anatoksyny tężcowe i błonicze) domięśniowo (im.) w mięsień naramienny, aby zapewnić odpowiednią odporność na antygen tężca. Pacjenci będą początkowo powracać co 2 tygodnie i otrzymają około 3 wlewy niwolumabu w dawce 3 mg/kg dożylnie, podczas gdy szczepionki DC są przygotowywane z początkowej leukaferezy, a następnie zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do jednego z 2 ramion (Grupa I: niwolumab tylko przed -operacja; Grupa II: niwolumab ze szczepionkami DC przed operacją). Pacjenci, którzy nie tolerują niwolumabu, zostaną wycofani z badania i zastąpieni. Pacjenci, u których DC lub limfocyty krwi obwodowej (PBL) nie spełniają kryteriów zwolnienia, będą nadal otrzymywać wyłącznie niwolumab i nie będą poddawani powtórnej leukaferezie. W przypadku pacjentów, u których leukafereza dała mniej niż 4 szczepionki, można wykonać powtórną leukaferezę co najmniej 2 tygodnie po poprzedniej leukaferezie (i można ją powtórzyć w razie potrzeby), jeśli stan jest stabilny. Krew obwodowa zostanie pobrana w celu monitorowania odporności przed rozpoczęciem leczenia 4. cyklem niwolumabu (pierwszy wlew niwolumabu po randomizacji).

Plan leczenia grupy I (tylko niwolumab przed operacją) Po randomizacji pacjenci z grupy I będą otrzymywać niwolumab w dawce 3 mg/kg dożylnie co 2 tygodnie x około 8 tygodni. Osobnik zostanie następnie poddany chirurgicznej resekcji guza w ciągu około 1-3 tygodni. Około 2-4 tygodnie później powtarza się leukaferezę w celu wytworzenia szczepionek DC i monitorowania immunologicznego. Około 1 dnia do 2 tygodni po leukaferezie, pacjent wznowi podawanie niwolumabu w dawce 3 mg/kg dożylnie co dwa tygodnie z podawaniem szczepionki DC śródskórnie (i.d.) w sumie 3 szczepionki. W czasie trzeciej szczepionki DC pacjenci otrzymają wstępne przygotowanie miejsca szczepienia. Pojedynczą dawkę toksoidu Td (1 jednostka flokulacji (Lf) w 0,4 mililitra (mL) soli fizjologicznej) podaje się po jednej stronie pachwiny i.d. (jak opisano powyżej dla wszystkich podań szczepionki 12-24 godziny przed trzecią szczepionką DC, która jest zawsze podawana obustronnie w pachwinę. Podczas wizyty szczepionki nr 3, przed podaniem szczepionki nr 3, zostaną wykonane pomiary rumienia i stwardnienia w miejscu wstępnego kondycjonowania. Osoby z grupy I będą następnie otrzymywać śródskórnie co miesiąc szczepionkę DC przez 5 miesięcy lub do progresji (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej). Łączna liczba szczepionek, które mają zostać podane, to 8 po operacji, chyba że osoba zostanie usunięta. Niwolumab będzie kontynuowany aż do wystąpienia progresji. Podczas wizyty w klinice po ostatniej szczepionce (nr 8) pacjentom zostanie pobrana krew obwodowa w celu monitorowania odporności przed infuzją niwolumabu.

Plan leczenia grupy II (niwolumab ze szczepionkami DC przed operacją) Po randomizacji pacjenci z grupy II otrzymają niwolumab w czwartym cyklu, a następnie niwolumab w dawce 3 mg/kg dożylnie wraz ze szczepionkami DC śródskórnie co 2 tygodnie x około 6 tygodni przez łącznie z 3 szczepionek. W czasie trzeciej szczepionki DC pacjenci otrzymają wstępne przygotowanie miejsca szczepienia. Pojedynczą dawkę toksoidu Td (1 Lf w 0,4 ml soli fizjologicznej) podaje się po jednej stronie pachwiny i.d. 12-24 godziny przed trzecią szczepionką DC, która jest zawsze podawana obustronnie w pachwinę. Podczas wizyty szczepionki nr 3, przed podaniem szczepionki nr 3, zostaną wykonane pomiary rumienia i stwardnienia miejsca wstępnego kondycjonowania. Osobnik zostanie następnie poddany chirurgicznej resekcji guza w ciągu około 1-3 tygodni. Około 2-4 tygodnie później powtarza się leukaferezę w celu wytworzenia szczepionek DC i monitorowania immunologicznego. Około 1 dzień do 2 tygodni po leukaferezie pacjent wznowi podawanie niwolumabu 3 mg/kg dożylnie co dwa tygodnie. Kiedy szczepionki DC zostaną przetworzone i będą dostępne do podania, comiesięczne podawanie szczepionki DC, jak opisano powyżej, będzie podawane przez 5 miesięcy lub do progresji (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej). Całkowita liczba szczepionek do podania wyniesie 8 (3 przed i 5 po operacji), chyba że pacjent zostanie usunięty. Niwolumab będzie kontynuowany aż do wystąpienia progresji. Podczas wizyty w klinice po ostatniej szczepionce (nr 8) pacjentom zostanie pobrana krew obwodowa w celu monitorowania odporności przed infuzją niwolumabu.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

6

Faza

  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Stany Zjednoczone, 27710
        • Duke University Medical Center

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat do 80 lat (DOROSŁY, STARSZY_DOROŚLI)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Wiek 18-80 lat
  • Pierwszy lub drugi nawrót MG (glejak lub gwiaździak stopnia III lub IV wg WHO) w obszarach dostępnych chirurgicznie z wcześniejszym rozpoznaniem histologicznym MG
  • Osoby nieleczone wcześniej bewacyzumabem – brak wcześniejszej ekspozycji na bewacyzumab
  • Status wydajności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 70%
  • Radioterapia (RT) z dawką guza ≥ 45 Gray (Gy), zakończona ≥ 8 tygodni przed włączeniem do badania

  • Wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria:

    1. Liczba białych krwinek (WBC) ≥ 2000/mikrolitry (ul)
    2. Neutrofile ≥ 1500/ul
    3. Płytki krwi ≥ 100x103/ul
    4. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
    5. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (stosując wzór Cockcrofta-Gaulta) c. CrCl u kobiet = (140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 0,85 /72 x kreatynina w surowicy w mg/dl d. CrCl mężczyzny = (140 - wiek w latach) x waga w kg x 1,00/72 x kreatynina w surowicy w mg/dL
    6. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3x GGN
    7. Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3x GGN
    8. Bilirubina ≤ 1,5x ULN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może mieć < 3,0 mg/dl)
    9. Osoby badane muszą mieć spoczynkowe wyjściowe nasycenie tlenem O2 mierzone za pomocą pulsoksymetrii na poziomie ≥ 92% w spoczynku.
  • Pacjentki w wieku rozrodczym lub partnerki w wieku rozrodczym muszą stosować zalecane metody antykoncepcji, aby zapobiec ciąży podczas leczenia i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu u kobiet, 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu u mężczyzn i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce bewacyzumabu u pacjentów otrzymujących bewacyzumab.

Kryteria wyłączenia:

  • Komponent guza wzmacniający kontrast przekraczający linię środkową, guz wieloogniskowy lub rozsiew guza (podwyściółkowy lub oponowo-rdzeniowy)
  • Klinicznie istotne podwyższenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego (np. zbliżająca się przepuklina), niekontrolowane drgawki lub konieczność natychmiastowego leczenia paliatywnego
  • Ciąża lub konieczność karmienia piersią w okresie badania (wymagany ujemny wynik testu na ludzką gonadotropinę kosmówkową (β-HCG)) lub niezdolność do stosowania antykoncepcji podczas badania i przez 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu
  • Aktywna infekcja wymagająca leczenia lub niewyjaśniona gorączka (> 101,5o F) choroba
  • Znana choroba immunosupresyjna, choroba autoimmunologiczna lub zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności, zapalenie wątroby typu B lub zapalenie wątroby typu C
  • Znana alergia lub nadwrażliwość na tężec lub jakąkolwiek inną szczepionkę zawierającą toksoid tężcowy lub błoniczy lub jakikolwiek składnik tej szczepionki (np. fosforan glinu, formaldehyd)
  • Znana ciężka (stopnia 3. lub 4.) alergia związana z infuzją lub nadwrażliwość na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
  • Wcześniejsza radioterapia czymkolwiek innym niż standardowa radioterapia (taka jak poprzednia radiochirurgia stereotaktyczna) lub wcześniejsze leczenie inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego (tj. niwolumabem, pembrolizumabem, ipilimumabem)
  • Niestabilne lub ciężkie współistniejące schorzenia, takie jak ciężka choroba serca (klasa 3 lub 4 wg Stowarzyszenia Nowojorskiego) lub płuc (FEV1 < 50%), niekontrolowana cukrzyca
  • Stosowanie kortykosteroidów > 4 mg/dzień w momencie wyrażenia zgody
  • Wcześniejsze wycięcie pachwinowych węzłów chłonnych.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: LECZENIE
  • Przydział: LOSOWO
  • Model interwencyjny: RÓWNOLEGŁY
  • Maskowanie: NIC

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Grupa I
Pacjenci będą otrzymywać niwolumab w dawce 3 mg/kg dożylnie co 2 tygodnie przez 8 tygodni, po czym nastąpi operacja. Po resekcji niwolumab i szczepionka DC będą podawane co 2 tygodnie (± 1) w sumie 3 szczepionki, a następnie co dwa tygodnie leczenie niwolumabem i comiesięczne szczepienia DC w sumie 5 kolejnych szczepionek. Pacjenci będą nadal otrzymywać niwolumab co 2 tygodnie aż do wystąpienia progresji.
Lek: niwolumab
Niwolumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko skupiskowi programowanej śmierci 1 (PD-1) różnicującego się receptora błonowego 279 na powierzchni komórki. PD-1 jest ujemną cząsteczką regulatorową wyrażaną przez aktywowane limfocyty T i B. Wiązanie PD-1 z jego ligandami, zaprogramowanymi ligandami śmierci 1 i 2, powoduje zmniejszenie aktywacji limfocytów. Hamowanie interakcji między PD-1 i jego ligandami promuje odpowiedzi immunologiczne i specyficzne dla antygenu odpowiedzi komórek T zarówno na obce antygeny, jak i własne antygeny. Niwolumab ulega ekspresji w komórkach jajnika chomika chińskiego i jest wytwarzany przy użyciu standardowych technologii hodowli komórek ssaków i oczyszczania chromatograficznego. Produkt badania klinicznego jest sterylnym roztworem do podawania pozajelitowego.
Inne nazwy:
  • BMS-936558
  • MDX1106
Biologiczny: DC
Komórki DC są silnymi komórkami immunostymulującymi, które w sposób ciągły próbkują środowisko antygenowe gospodarza i specyficznie aktywują klaster różnicowania 4-dodatniego (CD4+) i klaster różnicowania 8-dodatniego (CD8+) komórek T i komórek B. Znajdują się na skrzyżowaniu wielu eleganckich sieci układu odpornościowego, a DC reprezentują najbardziej obiecującą współczesną jednostkę biologiczną do realizacji obietnicy immunoterapii. Silne odpowiedzi immunologiczne i zachęcające wyniki kliniczne obserwowano w badaniach klinicznych fazy I i II na ludziach dotyczących nowotworów układowych. Liczne badania na zwierzętach i badania przeprowadzone przez instytucję badacza na ludziach wykazały silne reakcje przeciwnowotworowe przy użyciu opartej na DC immunoterapii przeciwko MG.
Inne nazwy:
  • Szczepionka DC
  • szczepionka pp65 DC
  • Ludzkie CMV pp65-LAMP autologiczne DC pulsowane mRNA
  • CMV pp65 DC
Eksperymentalny: Grupa II
Pacjenci będą początkowo otrzymywać niwolumab w czwartym cyklu, a następnie co 2 tygodnie szczepionkę niwolumab w dawce 3 mg/kg dożylnie i DC, łącznie 3 szczepionki, a następnie operację. Po operacji pacjent wznowi dwutygodniowe leczenie niwolumabem i comiesięczne szczepienia DC, łącznie 5 kolejnych szczepionek. Pacjenci będą nadal otrzymywać niwolumab co 2 tygodnie aż do wystąpienia progresji.
Lek: niwolumab
Niwolumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko skupiskowi programowanej śmierci 1 (PD-1) różnicującego się receptora błonowego 279 na powierzchni komórki. PD-1 jest ujemną cząsteczką regulatorową wyrażaną przez aktywowane limfocyty T i B. Wiązanie PD-1 z jego ligandami, zaprogramowanymi ligandami śmierci 1 i 2, powoduje zmniejszenie aktywacji limfocytów. Hamowanie interakcji między PD-1 i jego ligandami promuje odpowiedzi immunologiczne i specyficzne dla antygenu odpowiedzi komórek T zarówno na obce antygeny, jak i własne antygeny. Niwolumab ulega ekspresji w komórkach jajnika chomika chińskiego i jest wytwarzany przy użyciu standardowych technologii hodowli komórek ssaków i oczyszczania chromatograficznego. Produkt badania klinicznego jest sterylnym roztworem do podawania pozajelitowego.
Inne nazwy:
  • BMS-936558
  • MDX1106
Biologiczny: DC
Komórki DC są silnymi komórkami immunostymulującymi, które w sposób ciągły próbkują środowisko antygenowe gospodarza i specyficznie aktywują klaster różnicowania 4-dodatniego (CD4+) i klaster różnicowania 8-dodatniego (CD8+) komórek T i komórek B. Znajdują się na skrzyżowaniu wielu eleganckich sieci układu odpornościowego, a DC reprezentują najbardziej obiecującą współczesną jednostkę biologiczną do realizacji obietnicy immunoterapii. Silne odpowiedzi immunologiczne i zachęcające wyniki kliniczne obserwowano w badaniach klinicznych fazy I i II na ludziach dotyczących nowotworów układowych. Liczne badania na zwierzętach i badania przeprowadzone przez instytucję badacza na ludziach wykazały silne reakcje przeciwnowotworowe przy użyciu opartej na DC immunoterapii przeciwko MG.
Inne nazwy:
  • Szczepionka DC
  • szczepionka pp65 DC
  • Ludzkie CMV pp65-LAMP autologiczne DC pulsowane mRNA
  • CMV pp65 DC

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Bezpieczeństwo podawania szczepionek DC z niwolumabem
Ramy czasowe: 12 miesięcy
Zestawiono w tabeli odsetek pacjentów, u których wystąpiła niedopuszczalna toksyczność podczas leczenia skojarzonego. Niedopuszczalną toksyczność definiuje się jako każde zdarzenie niepożądane stopnia 3, 4 lub 5, które jest prawdopodobnie, prawdopodobnie lub zdecydowanie związane z niwolumabem lub szczepieniem DC podczas jednoczesnego leczenia, lub jakiekolwiek zapalenie błony naczyniowej oka stopnia 2, ból oka lub niewyraźne widzenie, które nie odpowiada na leczenie miejscowe i nie zmniejsza się do stopnia 1. w okresie ponownego leczenia LUB wymaga leczenia ogólnoustrojowego. Ponadto wszelkie powikłania po resekcji (np. nadmierne krwawienie wewnątrzczaszkowe, opóźnienia w gojeniu się ran), które trwają dłużej niż 4-6 tygodni po operacji, zostaną uznane za niedopuszczalną toksyczność.
12 miesięcy

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Ogólne przetrwanie
Ramy czasowe: około 4 lata od rozpoczęcia studiów
Przeżycie definiuje się jako czas między pierwszą inicjacją niwolumabu a zgonem lub ostatnią wizytą kontrolną, jeśli pacjent żyje. Estymator Kaplana-Meiera zostanie użyty do opisania przeżycia całkowitego (OS) wszystkich pacjentów. Przedstawiono medianę OS. Pacjenci, którzy nie tolerują niwolumabu i zostaną usunięci z badania, nie zostaną uwzględnieni w tych analizach. Pacjenci, dla których nie można wyprodukować szczepionek DC, nie zostaną uwzględnieni w analizach przeżycia.
około 4 lata od rozpoczęcia studiów
Przeżycie bez progresji choroby (PFS)
Ramy czasowe: 6 do 48 miesięcy od rozpoczęcia badania
PFS definiuje się jako czas między rozpoczęciem leczenia a początkową progresją lub zgonem lub datą ostatniej wizyty kontrolnej, jeśli pacjent żyje bez progresji choroby. Estymator Kaplana-Meiera zostanie wykorzystany do opisania doświadczenia PFS u wszystkich pacjentów. Przedstawiono medianę PFS. Pacjenci, którzy nie tolerują niwolumabu i zostaną usunięci z badania, nie zostaną uwzględnieni w tych analizach. Pacjenci, dla których nie można wyprodukować szczepionek DC, nie zostaną uwzględnieni w analizach przeżycia. Ocena guza zostanie przeprowadzona przy użyciu kryteriów oceny odpowiedzi w neuro-onkologii (RANO), które definiują postęp choroby jako wzrost o co najmniej 25% sumy iloczynów prostopadłych średnic ze skanu wyjściowego, znaczny wzrost T2/FLAIR niewzmacniające się zmiany lub pogorszenie stanu klinicznego
6 do 48 miesięcy od rozpoczęcia badania

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Gary Archer Ph.D.

Współpracownicy

Bristol-Myers Squibb
Duke Cancer Institute

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

1 stycznia 2016

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

15 września 2017

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

30 grudnia 2019

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

12 sierpnia 2015

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

18 sierpnia 2015

Pierwszy wysłany (Oszacować)

19 sierpnia 2015

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

26 marca 2020

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

11 marca 2020

Ostatnia weryfikacja

1 marca 2020

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • Pro00065241

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIEZDECYDOWANY

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Glejaka wielopostaciowego

Badania kliniczne na niwolumab

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Rwanda

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

Subskrybuj