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Nivolumab mit DC-Impfstoffen für rezidivierende Hirntumoren (AVERT)

11. März 2020 aktualisiert von: Gary Archer Ph.D.

AveRT: Monoklonaler Anti-PD-1-Antikörper (Nivolumab) in Kombination mit DC-Impfstoffen zur Behandlung von wiederkehrenden Hirntumoren Grad III und Grad IV

Die Patienten werden randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt – Gruppe I und Gruppe II. Gruppe I erhält eine Nivolumab-Monotherapie bis zur chirurgischen Resektion, und Gruppe II erhält Nivolumab allein und mit DC-Impfstofftherapie bis zur chirurgischen Resektion. Während der chirurgischen Resektion werden Blut- und Tumorproben beurteilt und verglichen. Nach der Operation erhalten beide Gruppen bis zur bestätigten Progression weiterhin DC-Impfstoffe (insgesamt 8) und eine Nivolumab-Therapie.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Diese zweiarmige randomisierte Studie wird die Sicherheit von Nivolumab in Kombination mit DC-Impfungen für die Behandlung von Bevacizumab-naiven Patienten mit ersten oder zweiten rezidivierenden, resektablen malignen Gliomen (MGs) der Grade III und IV der Weltgesundheitsorganisation (WHO) untersuchen. Bis zu 66 Patienten werden aufgenommen und behandelt mit dem Ziel, 30 Patienten (15 pro Arm) zu gewinnen, die Nivolumab und mindestens 3 Impfstoffe erhalten. Nach der Registrierung wird eine Leukapherese zur Generierung von DC-Impfstoffen und zur immunologischen Überwachung durchgeführt. Alle Probanden werden einer standardmäßigen Tetanus-Auffrischungsimpfung mit 0,5 ml Td (Tetanus- und Diphtherie-Toxoide adsorbiert) intramuskulär (i.M.) in den Deltamuskel unterzogen, um eine angemessene Immunität gegen das Tetanus-Antigen sicherzustellen. Die Probanden kommen zunächst alle 2 Wochen zurück und erhalten ungefähr 3 Infusionen mit Nivolumab 3 mg/kg IV, während die DC-Impfstoffe aus der anfänglichen Leukapherese vorbereitet werden, und werden dann 1:1 auf einen von 2 Armen randomisiert (Gruppe I: Nivolumab nur vor -Operation; Gruppe II: Nivolumab mit DC-Impfstoffen vor der Operation). Patienten, die Nivolumab nicht vertragen, werden aus der Studie genommen und ersetzt. Patienten, deren DCs oder periphere Blutlymphozyten (PBLs) die Freisetzungskriterien nicht erfüllen, erhalten weiterhin nur Nivolumab und werden keiner erneuten Leukapherese unterzogen. Bei Patienten, deren Leukapherese weniger als 4 Impfstoffe ergibt, kann eine erneute Leukapherese mindestens 2 Wochen nach der vorherigen Leukapherese durchgeführt werden (und kann nach Bedarf wiederholt werden), wenn dies stabil ist. Vor der Behandlung mit dem 4. Nivolumab-Zyklus (erste Infusion von Nivolumab nach der Randomisierung) wird peripheres Blut zur Immunüberwachung entnommen.

Behandlungsplan für Gruppe I (nur Nivolumab vor der Operation) Nach der Randomisierung erhalten die Patienten in Gruppe I Nivolumab 3 mg/kg i.v. alle 2 Wochen x ca. 8 Wochen. Das Subjekt wird dann innerhalb von etwa 1-3 Wochen einer chirurgischen Resektion des Tumors unterzogen. Ungefähr 2–4 Wochen später wird die Leukapherese zur Erzeugung von DC-Impfstoffen und zur immunologischen Überwachung wiederholt. Ungefähr 1 Tag bis 2 Wochen nach der Leukapherese wird der Proband Nivolumab 3 mg/kg IV alle zwei Wochen mit einer intradermalen (i.d.) DC-Impfstoffverabreichung für insgesamt 3 Impfstoffe wieder aufnehmen. Zum Zeitpunkt der dritten DC-Impfung erhalten die Patienten eine Vorkonditionierung der Impfstelle. Eine Einzeldosis Td-Toxoid (1 Flockulationseinheit (Lf) in 0,4 Milliliter (ml) Kochsalzlösung) wird auf einer Seite der Leiste i.d. verabreicht. (wie oben beschrieben für alle Impfstoffverabreichungen 12-24 Stunden vor der dritten DC-Impfung, die immer bilateral in die Leistengegend gegeben wird. Beim Besuch des Impfstoffs Nr. 3 werden vor der Verabreichung des Impfstoffs Nr. 3 Erythem- und Verhärtungsmessungen an der Präkonditionierungsstelle durchgeführt. Probanden der Gruppe I erhalten dann 5 Monate lang oder bis zur Progression (je nachdem, was zuerst eintritt) monatlich intradermale DC-Impfstoffverabreichungen. Insgesamt müssen 8 Impfstoffe nach der Operation verabreicht werden, es sei denn, das Subjekt wird entfernt. Nivolumab wird bis zur Progression fortgesetzt. Beim Klinikbesuch nach dem letzten Impfstoff (Nr. 8) wird den Probanden vor der Nivolumab-Infusion peripheres Blut zur Immunüberwachung entnommen.

Behandlungsplan der Gruppe II (Nivolumab mit DC-Impfstoffen vor der Operation) Nach der Randomisierung erhalten die Patienten in Gruppe II den vierten Nivolumab-Zyklus und erhalten dann Nivolumab 3 mg/kg IV zusammen mit DC-Impfstoffen intradermal alle 2 Wochen x ca. 6 Wochen insgesamt von 3 Impfstoffen. Zum Zeitpunkt der dritten DC-Impfung erhalten die Patienten eine Vorkonditionierung der Impfstelle. Eine Einzeldosis Td-Toxoid (1 Lf in 0,4 ml Kochsalzlösung) wird auf einer Seite der Leiste i.d. verabreicht. 12-24 Stunden vor der dritten DC-Impfung, die immer beidseitig in die Leistengegend gegeben wird. Beim Besuch des Impfstoffs Nr. 3 werden vor der Verabreichung des Impfstoffs Nr. 3 Erythem- und Verhärtungsmessungen an der Präkonditionierungsstelle vorgenommen. Das Subjekt wird dann innerhalb von etwa 1–3 Wochen einer chirurgischen Resektion des Tumors unterzogen. Ungefähr 2–4 Wochen später wird die Leukapherese zur Erzeugung von DC-Impfstoffen und zur immunologischen Überwachung wiederholt. Ungefähr 1 Tag bis 2 Wochen nach der Leukapherese wird der Proband Nivolumab 3 mg/kg i.v. alle zwei Wochen wieder aufnehmen. Wenn die DC-Impfstoffe die Verarbeitung abgeschlossen haben und zur Verabreichung verfügbar sind, werden monatliche DC-Impfstoffverabreichungen wie oben beschrieben für 5 Monate oder bis zur Progression (je nachdem, was zuerst eintritt) verabreicht. Es müssen insgesamt 8 Impfstoffe verabreicht werden (3 vor und 5 nach der Operation), es sei denn, das Subjekt wird entfernt. Nivolumab wird bis zur Progression fortgesetzt. Beim Klinikbesuch nach dem letzten Impfstoff (Nr. 8) wird den Probanden vor der Nivolumab-Infusion peripheres Blut zur Immunüberwachung entnommen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

6

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27710
        • Duke University Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 80 Jahre (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alter 18-80 Jahre
  • Erstes oder zweites Wiederauftreten von MG (WHO Grad III oder IV Gliom oder Astrozytom) in chirurgisch zugänglichen Bereichen mit vorheriger histologischer Diagnose von MG
  • Bevacizumab-naiv – keine vorherige Exposition gegenüber Bevacizumab
  • Karnofsky Performance Status (KPS) von ≥ 70 %
  • Strahlentherapie (RT) mit einer Tumordosis von ≥ 45 Gray (Gy), abgeschlossen ≥ 8 Wochen vor Studieneintritt

  • Laborwerte müssen folgende Kriterien erfüllen:

    1. Weißes Blutbild (WBC) ≥ 2000/Mikroliter (uL)
    2. Neutrophile ≥ 1500/µL
    3. Blutplättchen ≥ 100 x 103/µl
    4. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
    5. Serum-Kreatinin ≤ 1,5x die Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel) c. Weibliche CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85 /72 x Serum-Kreatinin in mg/dL d. Männliche CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00/72 x Serum-Kreatinin in mg/dL
    6. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3x ULN
    7. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3x ULN
    8. Bilirubin ≤ 1,5x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)
    9. Die Probanden müssen eine O2-Sättigung im Ruhezustand gemäß Pulsoximetrie von ≥ 92 % im Ruhezustand aufweisen.
  • Patientinnen im gebärfähigen Alter oder mit gebärfähigen Partnern müssen während der Behandlung und für 5 Monate nach der letzten Nivolumab-Dosis bei Frauen, 7 Monate nach der letzten Nivolumab-Dosis für Männer und für 6 Monate die empfohlenen Verhütungsmethoden anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern Monaten nach der letzten Bevacizumab-Dosis bei Patienten, die Bevacizumab erhalten.

Ausschlusskriterien:

  • Mittellinienüberquerende kontrastverstärkende Tumorkomponente, multifokaler Tumor oder Tumordissemination (subependymal oder leptomeningeal)
  • Klinisch signifikant erhöhter intrakranieller Druck (z. B. drohende Herniation), unkontrollierte Krampfanfälle oder Notwendigkeit einer sofortigen palliativen Behandlung
  • Schwanger oder müssen während des Studienzeitraums stillen (negativer Test auf humanes Choriongonadotropin (β-HCG) erforderlich) oder nicht in der Lage, die Empfängnisverhütung während der Studie und für 31 Wochen nach der letzten Nivolumab-Dosis aufrechtzuerhalten
  • Aktive behandlungsbedürftige Infektion oder ungeklärtes Fieber (> 101,5o F) Krankheit
  • Bekannte immunsuppressive Erkrankung, Autoimmunerkrankung oder Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus, Hepatitis B oder Hepatitis C
  • Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Tetanus oder einen anderen Tetanus- oder Diphtherie-Toxoid-haltigen Impfstoff oder einen Bestandteil dieses Impfstoffs (z. B. Aluminiumphosphat, Formaldehyd)
  • Bekannte schwere (Grad 3 oder 4) infusionsbedingte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen monoklonalen Antikörper
  • Frühere Strahlentherapie mit etwas anderem als der Standardstrahlentherapie (z. B. frühere stereotaktische Radiochirurgie) oder frühere Behandlung mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor (d. h. Nivolumab, Pembrolizumab, Ipilimumab)
  • Instabile oder schwere interkurrente Erkrankungen wie schwere Herz- (New York Association Klasse 3 oder 4) oder Lungenerkrankung (FEV1 < 50 %), unkontrollierter Diabetes mellitus
  • Anwendung von Kortikosteroiden > 4 mg/Tag zum Zeitpunkt der Einwilligung
  • Vorherige inguinale Lymphknotendissektion.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: ZUFÄLLIG
  • Interventionsmodell: PARALLEL
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Gruppe I
Die Patienten erhalten Nivolumab 3 mg/kg i.v. alle 2 Wochen für 8 Wochen, gefolgt von einer Operation. Nach der Resektion werden Nivolumab und DC-Impfstoff alle 2 Wochen (± 1) für insgesamt 3 Impfstoffe verabreicht, gefolgt von einer zweiwöchentlichen Behandlung mit Nivolumab und monatlichen DC-Impfungen für insgesamt 5 weitere Impfstoffe. Die Patienten erhalten weiterhin alle 2 Wochen Nivolumab bis zur Progression.
Arzneimittel: Nivolumab
Nivolumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der auf den Zelloberflächenmembranrezeptor des programmierten Todes-1 (PD-1)-Clusters der Differenzierung 279 abzielt. PD-1 ist ein negatives regulatorisches Molekül, das von aktivierten T- und B-Lymphozyten exprimiert wird. Die Bindung von PD-1 an seine Liganden, die programmierten Todesliganden 1 und 2, führt zur Herunterregulierung der Lymphozytenaktivierung. Die Hemmung der Wechselwirkung zwischen PD-1 und seinen Liganden fördert Immunantworten und antigenspezifische T-Zell-Antworten sowohl auf fremde Antigene als auch auf Eigenantigene. Nivolumab wird in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters exprimiert und unter Verwendung von standardmäßigen Säugetierzellkultivierungs- und chromatographischen Reinigungstechnologien hergestellt. Das klinische Studienprodukt ist eine sterile Lösung zur parenteralen Verabreichung.
Andere Namen:
  • BMS-936558
  • MDX1106
Biologisch: Gleichstrom
DCs sind potente immunstimulatorische Zellen, die kontinuierlich die antigene Umgebung des Wirts abtasten und spezifisch Cluster of Differentiation 4 positive (CD4+) und Cluster of Differentiation 8 positive (CD8+) T-Zellen und B-Zellen aktivieren. Sie stehen an der Kreuzung vieler eleganter Netzwerke des Immunsystems, und DCs stellen die vielversprechendste zeitgenössische biologische Einheit dar, um das Versprechen der Immuntherapie zu verwirklichen. Starke Immunantworten und ermutigende klinische Ergebnisse wurden in klinischen Studien der Phasen I und II am Menschen bei systemischen Krebserkrankungen beobachtet. Zahlreiche Tierstudien und Studien am Menschen der Prüfeinrichtung haben starke Antitumorreaktionen unter Verwendung von DC-basierter Immuntherapie gegen MGs gezeigt.
Andere Namen:
  • DC-Impfstoff
  • pp65 DC-Impfstoff
  • Humanes CMV pp65-LAMP mRNA-gepulste autologe DCs
  • CMV pp65 DCs
Experimental: Gruppe II
Die Patienten erhalten zunächst den vierten Nivolumab-Zyklus, dann Nivolumab 3 mg/kg IV und DC-Impfstoff alle 2 Wochen für insgesamt 3 Impfstoffe und dann eine Operation. Nach der Operation wird der Patient die zweiwöchentliche Behandlung mit Nivolumab und monatlichen DC-Impfungen für insgesamt 5 weitere Impfstoffe wieder aufnehmen. Die Patienten erhalten weiterhin alle 2 Wochen Nivolumab bis zur Progression.
Arzneimittel: Nivolumab
Nivolumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der auf den Zelloberflächenmembranrezeptor des programmierten Todes-1 (PD-1)-Clusters der Differenzierung 279 abzielt. PD-1 ist ein negatives regulatorisches Molekül, das von aktivierten T- und B-Lymphozyten exprimiert wird. Die Bindung von PD-1 an seine Liganden, die programmierten Todesliganden 1 und 2, führt zur Herunterregulierung der Lymphozytenaktivierung. Die Hemmung der Wechselwirkung zwischen PD-1 und seinen Liganden fördert Immunantworten und antigenspezifische T-Zell-Antworten sowohl auf fremde Antigene als auch auf Eigenantigene. Nivolumab wird in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters exprimiert und unter Verwendung von standardmäßigen Säugetierzellkultivierungs- und chromatographischen Reinigungstechnologien hergestellt. Das klinische Studienprodukt ist eine sterile Lösung zur parenteralen Verabreichung.
Andere Namen:
  • BMS-936558
  • MDX1106
Biologisch: Gleichstrom
DCs sind potente immunstimulatorische Zellen, die kontinuierlich die antigene Umgebung des Wirts abtasten und spezifisch Cluster of Differentiation 4 positive (CD4+) und Cluster of Differentiation 8 positive (CD8+) T-Zellen und B-Zellen aktivieren. Sie stehen an der Kreuzung vieler eleganter Netzwerke des Immunsystems, und DCs stellen die vielversprechendste zeitgenössische biologische Einheit dar, um das Versprechen der Immuntherapie zu verwirklichen. Starke Immunantworten und ermutigende klinische Ergebnisse wurden in klinischen Studien der Phasen I und II am Menschen bei systemischen Krebserkrankungen beobachtet. Zahlreiche Tierstudien und Studien am Menschen der Prüfeinrichtung haben starke Antitumorreaktionen unter Verwendung von DC-basierter Immuntherapie gegen MGs gezeigt.
Andere Namen:
  • DC-Impfstoff
  • pp65 DC-Impfstoff
  • Humanes CMV pp65-LAMP mRNA-gepulste autologe DCs
  • CMV pp65 DCs

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Die Sicherheit der Verabreichung von DC-Impfstoffen mit Nivolumab
Zeitfenster: 12 Monate
Der Prozentsatz der Patienten, bei denen während der Kombinationsbehandlung eine nicht akzeptable Toxizität auftritt, ist für jeden Arm tabellarisch aufgeführt. Inakzeptable Toxizität ist definiert als unerwünschtes Ereignis 3., 4. oder 5. Grades, das möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv entweder mit der Nivolumab- oder DC-Impfung während der gleichzeitigen Behandlung zusammenhängt, oder jede arzneimittelbedingte Uveitis 2. Grades oder Augenschmerzen oder verschwommenes Sehen nicht auf eine topische Therapie anspricht und sich innerhalb der Nachbehandlungszeit nicht auf Schweregrad 1 verbessert ODER eine systemische Behandlung erfordert. Darüber hinaus kann jede Komplikation nach der Resektion (z. übermäßige intrakranielle Blutungen, Verzögerungen der Wundheilung), die länger als 4-6 Wochen nach der Operation andauern, werden als inakzeptable Toxizität betrachtet.
12 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtüberleben
Zeitfenster: etwa 4 Jahre nach Studienbeginn
Überleben ist definiert als die Zeit zwischen der ersten Behandlung mit Nivolumab und dem Tod oder der letzten Nachbeobachtung, falls der Patient am Leben bleibt. Der Kaplan-Meier-Schätzer wird verwendet, um das Gesamtüberleben (OS) aller Patienten zu beschreiben. Das mittlere OS wird angezeigt. Patienten, die Nivolumab nicht vertragen und aus der Studie ausgeschlossen werden, werden nicht in diese Analysen eingeschlossen. Patienten, für die keine DC-Impfstoffe hergestellt werden können, werden nicht in die Überlebensanalysen aufgenommen.
etwa 4 Jahre nach Studienbeginn
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: 6 bis 48 Monate ab Studienbeginn
PFS ist definiert als die Zeit zwischen Behandlungsbeginn und anfänglicher Progression oder Tod oder Datum der letzten Nachsorge, wenn der Patient ohne Krankheitsprogression am Leben bleibt. Der Kaplan-Meier-Schätzer wird verwendet, um die PFS-Erfahrung aller Patienten zu beschreiben. Medianes PFS wird dargestellt. Patienten, die Nivolumab nicht vertragen und aus der Studie ausgeschlossen werden, werden nicht in diese Analysen eingeschlossen. Patienten, für die keine DC-Impfstoffe hergestellt werden können, werden nicht in die Überlebensanalysen aufgenommen. Die Tumorbewertung erfolgt anhand der Kriterien der Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO), die eine fortschreitende Erkrankung als eine Zunahme der Summe der Produkte senkrechter Durchmesser um mindestens 25 % gegenüber dem Ausgangsscan definieren, eine signifikante Zunahme von T2/FLAIR nicht-anreichernde Läsionen oder klinischer Rückgang
6 bis 48 Monate ab Studienbeginn

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Gary Archer Ph.D.

Mitarbeiter

Bristol-Myers Squibb
Duke Cancer Institute

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. Januar 2016

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

15. September 2017

Studienabschluss (Tatsächlich)

30. Dezember 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

12. August 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

18. August 2015

Zuerst gepostet (Schätzen)

19. August 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

26. März 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

11. März 2020

Zuletzt verifiziert

1. März 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • Pro00065241

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UNENTSCHIEDEN

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