Nivolumab avec des vaccins DC pour les tumeurs cérébrales récurrentes (AVERT)

Cet essai randomisé à deux bras évaluera l'innocuité du nivolumab en association avec des vaccins DC pour le traitement de sujets naïfs de bevacizumab atteints de premier ou deuxième gliomes malins (MG) résécables de grade III et IV de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Jusqu'à 66 patients seront recrutés et traités dans le but de recruter 30 patients (15 par bras) qui recevront nivolumab et au moins 3 vaccins. Après l'inscription, une leucaphérèse sera effectuée pour la génération de vaccins DC et le suivi immunologique. Tous les sujets subiront une vaccination de rappel antitétanique standard avec 0,5 ml de Td (anatoxines tétanique et diphtérique adsorbées) par voie intramusculaire (IM) dans le muscle deltoïde pour assurer une immunité adéquate contre l'antigène tétanique. Les sujets reviendront initialement toutes les 2 semaines et recevront environ 3 perfusions de nivolumab 3 mg/kg IV pendant la préparation des vaccins DC à partir de la leucaphérèse initiale et seront ensuite randomisés 1:1 dans l'un des 2 bras (groupe I : nivolumab uniquement avant -chirurgie ; Groupe II : nivolumab avec vaccins DC pré-chirurgie). Les patients qui ne tolèrent pas le nivolumab seront retirés de l'étude et remplacés. Les patients dont les DC ou les lymphocytes du sang périphérique (PBL) ne répondent pas aux critères de libération continueront à recevoir nivolumab uniquement et ne subiront pas de nouvelle leucaphérèse. Pour les patients dont la leucaphérèse donne moins de 4 vaccins, une nouvelle leucaphérèse peut être obtenue au moins 2 semaines après la leucaphérèse précédente (et peut être répétée si nécessaire) si elle est stable. Le sang périphérique sera prélevé pour la surveillance immunitaire avant le traitement avec le 4e cycle de nivolumab (première perfusion post-randomisation de nivolumab).

Plan de traitement du groupe I (nivolumab uniquement avant la chirurgie) Après la randomisation, les patients du groupe I recevront nivolumab 3 mg/kg IV toutes les 2 semaines x environ 8 semaines. Le sujet subira ensuite une résection chirurgicale de la tumeur dans un délai d'environ 1 à 3 semaines. Environ 2 à 4 semaines plus tard, la leucaphérèse est répétée pour la génération de vaccins DC et la surveillance immunologique. Environ 1 jour à 2 semaines après la leucaphérèse, le sujet reprendra le nivolumab 3 mg/kg IV toutes les deux semaines avec l'administration du vaccin DC par voie intradermique (i.d.) pour un total de 3 vaccins. Au moment du troisième vaccin DC, les patients recevront un préconditionnement du site vaccinal. Une dose unique d'anatoxine Td (1 unité de floculation (Lf) dans 0,4 millilitre (mL) de solution saline) sera administrée d'un seul côté de l'aine i.d. (comme décrit ci-dessus pour toutes les administrations de vaccins 12 à 24 heures avant le troisième vaccin DC, qui est toujours administré bilatéralement au niveau de l'aine. Lors de la visite du vaccin #3, avant l'administration du vaccin #3, des mesures d'érythème et d'induration seront prises sur le site de préconditionnement. Les sujets du groupe I recevront ensuite des administrations mensuelles de vaccin DC par voie intradermique pendant 5 mois ou jusqu'à progression (selon la première éventualité). Le nombre total de vaccins à administrer sera de 8 après la chirurgie, sauf si le sujet est retiré. Le nivolumab sera poursuivi jusqu'à progression. Lors de la visite à la clinique suivant le dernier vaccin (#8), les sujets subiront un prélèvement de sang périphérique pour la surveillance immunitaire avant la perfusion de nivolumab.

Plan de traitement du groupe II (nivolumab avec vaccins DC avant la chirurgie) Après la randomisation, les patients du groupe II recevront le quatrième cycle de nivolumab, puis recevront nivolumab 3 mg/kg IV avec les vaccins DC par voie intradermique toutes les 2 semaines x environ 6 semaines pour un total de 3 vaccins. Au moment du troisième vaccin DC, les patients recevront un préconditionnement du site vaccinal. Une dose unique d'anatoxine Td (1 Lf dans 0,4 mL de solution saline) sera administrée d'un seul côté de l'aine i.d. 12 à 24 heures avant le troisième vaccin DC, qui est toujours administré bilatéralement au niveau de l'aine. Lors de la visite du vaccin n ° 3, avant l'administration du vaccin n ° 3, des mesures d'érythème et d'induration seront prises sur le site de préconditionnement. Le sujet subira ensuite une résection chirurgicale de la tumeur dans un délai d'environ 1 à 3 semaines. Environ 2 à 4 semaines plus tard, la leucaphérèse est répétée pour la génération de vaccins DC et la surveillance immunologique. Environ 1 jour à 2 semaines après la leucaphérèse, le sujet reprendra nivolumab 3 mg/kg IV toutes les deux semaines. Lorsque les vaccins DC ont terminé le traitement et sont disponibles pour l'administration, les administrations mensuelles de vaccin DC comme décrit ci-dessus seront administrées pendant 5 mois ou jusqu'à la progression (selon la première éventualité). Le nombre total de vaccins à administrer sera de 8 (3 avant et 5 après l'opération) à moins que le sujet ne soit retiré. Le nivolumab sera poursuivi jusqu'à progression. Lors de la visite à la clinique suivant le dernier vaccin (#8), les sujets subiront un prélèvement de sang périphérique pour la surveillance immunitaire avant la perfusion de nivolumab.