Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Nivolumab met DC-vaccins voor terugkerende hersentumoren (AVERT)

11 maart 2020 bijgewerkt door: Gary Archer Ph.D.

AVerT: Anti-PD-1 monoklonaal antilichaam (nivolumab) in combinatie met DC-vaccins voor de behandeling van recidiverende graad III en graad IV hersentumoren

Patiënten worden gerandomiseerd naar een van de twee behandelingsarmen - Groep I en Groep II. Groep I krijgt monotherapie met nivolumab tot chirurgische resectie, en groep II krijgt alleen nivolumab en met DC-vaccintherapie tot chirurgische resectie. Tijdens chirurgische resectie worden bloed- en tumormonsters beoordeeld en vergeleken. Na de operatie zullen beide groepen DC-vaccins (in totaal 8) en nivolumab-therapie blijven ontvangen tot bevestigde progressie.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Deze gerandomiseerde studie met twee armen zal de veiligheid evalueren van nivolumab in combinatie met DC-vaccinaties voor de behandeling van bevacizumab-naïeve proefpersonen met eerste of tweede recidiverende, resectabele maligne gliomen (MG's) van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) graad III en IV. Er zullen maximaal 66 patiënten worden ingeschreven en behandeld met als doel 30 patiënten (15 per arm) op te bouwen die nivolumab en ten minste 3 vaccins zullen krijgen. Na inschrijving zal leukaferese worden gedaan voor het genereren van DC-vaccins en immunologische monitoring. Alle proefpersonen ondergaan standaard tetanusboostervaccinatie met 0,5 ml Td (tetanus- en difterietoxoïden geadsorbeerd) intramusculair (I.M.) in de deltaspier om voldoende immuniteit voor het tetanusantigeen te verzekeren. Proefpersonen komen aanvankelijk elke 2 weken terug en krijgen ongeveer 3 infusies van nivolumab 3 mg/kg IV terwijl de DC-vaccins worden bereid vanaf de initiële leukaferese en worden vervolgens 1:1 gerandomiseerd naar een van de 2 armen (Groep I: nivolumab alleen pre -chirurgie; Groep II: nivolumab met DC-vaccins vóór de operatie). Patiënten die nivolumab niet kunnen verdragen, worden uit het onderzoek teruggetrokken en vervangen. Patiënten van wie de DC's of perifere bloedlymfocyten (PBL's) niet voldoen aan de vrijgavecriteria, blijven alleen nivolumab krijgen en zullen geen herhaalde leukaferese ondergaan. Voor patiënten bij wie de leukaferese minder dan 4 vaccins oplevert, kan een herhaalde leukaferese worden verkregen minimaal 2 weken na de vorige leukaferese (en kan indien nodig worden herhaald) indien stabiel. Perifeer bloed zal worden afgenomen voor immuunmonitoring voorafgaand aan de behandeling met de 4e cyclus van nivolumab (eerste post-randomisatie-infusie van nivolumab).

Groep I behandelplan (alleen nivolumab vóór operatie) Na randomisatie zullen patiënten in groep I elke 2 weken x ongeveer 8 weken nivolumab 3 mg/kg i.v. krijgen. De proefpersoon zal dan binnen ongeveer 1-3 weken een chirurgische resectie van de tumor ondergaan. Ongeveer 2-4 weken later wordt leukaferese herhaald voor het genereren van DC-vaccins en immunologische monitoring. Ongeveer 1 dag tot 2 weken na leukaferese hervat de patiënt nivolumab 3 mg/kg IV om de twee weken met DC-vaccintoediening intradermaal (i.d.) voor een totaal van 3 vaccins. Op het moment van het derde DC-vaccin krijgen patiënten pre-conditionering op de plaats van het vaccin. Een enkele dosis Td-toxoïde (1 flocculatie-eenheid (Lf) in 0,4 milliliter (ml) zoutoplossing) wordt toegediend aan een enkele zijde van de lies i.d. (zoals hierboven beschreven voor alle vaccintoedieningen 12-24 uur voorafgaand aan het derde DC-vaccin, dat altijd bilateraal in de lies wordt gegeven. Bij het vaccin #3-bezoek, voorafgaand aan de toediening van vaccin #3, zullen erytheem- en verhardingsmetingen worden uitgevoerd op de pre-conditioneringsplaats. Groep I-proefpersonen zullen dan maandelijks intradermaal DC-vaccintoedieningen krijgen gedurende 5 maanden of tot progressie (afhankelijk van wat zich het eerst voordoet). Het totale aantal toe te dienen vaccins is 8 na de operatie, tenzij de proefpersoon wordt verwijderd. Nivolumab zal doorgaan tot progressie. Bij het bezoek aan de kliniek na het laatste vaccin (#8) wordt bij proefpersonen perifeer bloed afgenomen voor immuunmonitoring voorafgaand aan de infusie van nivolumab.

Groep II behandelplan (nivolumab met DC-vaccins vóór de operatie) Na randomisatie krijgen patiënten in groep II de vierde cyclus van nivolumab en vervolgens intradermaal nivolumab 3 mg/kg intradermaal samen met DC-vaccins, elke 2 weken x ongeveer 6 weken voor in totaal van 3 vaccins. Op het moment van het derde DC-vaccin krijgen patiënten pre-conditionering op de plaats van het vaccin. Een enkele dosis Td-toxoïde (1 Lf in 0,4 ml zoutoplossing) wordt toegediend aan een enkele zijde van de lies i.d. 12-24 uur voor het derde DC-vaccin, dat altijd bilateraal in de lies wordt gegeven. Bij het bezoek van vaccin nr. 3, voorafgaand aan de toediening van vaccin nr. 3, zullen erytheem- en verhardingsmetingen worden uitgevoerd op de preconditioneringsplaats. De proefpersoon zal vervolgens binnen ongeveer 1-3 weken een chirurgische resectie van de tumor ondergaan. Ongeveer 2-4 weken later wordt leukaferese herhaald voor het genereren van DC-vaccins en immunologische monitoring. Ongeveer 1 dag tot 2 weken na leukaferese zal de proefpersoon om de twee weken nivolumab 3 mg/kg intraveneus hervatten. Wanneer DC-vaccins zijn verwerkt en beschikbaar zijn voor toediening, zullen maandelijkse DC-vaccintoedieningen zoals hierboven beschreven worden toegediend gedurende 5 maanden of tot progressie (afhankelijk van wat het eerst komt). Het totale aantal toe te dienen vaccins zal 8 zijn (3 voor en 5 na de operatie), tenzij de patiënt wordt verwijderd. Nivolumab zal doorgaan tot progressie. Bij het bezoek aan de kliniek na het laatste vaccin (#8) wordt bij proefpersonen perifeer bloed afgenomen voor immuunmonitoring voorafgaand aan de infusie van nivolumab.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

6

Fase

  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Verenigde Staten, 27710
        • Duke University Medical Center

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 80 jaar (VOLWASSEN, OUDER_ADULT)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Leeftijd 18-80 jaar
  • Eerste of tweede recidief van MG (WHO Graad III of IV glioom of astrocytoom) in chirurgisch toegankelijke gebieden met voorafgaande histologische diagnose van MG
  • Bevacizumab-naïef - geen eerdere blootstelling aan Bevacizumab
  • Karnofsky-prestatiestatus (KPS) van ≥ 70%
  • Bestralingstherapie (RT) met ≥ 45 grijze (Gy) tumordosis, voltooid ≥ 8 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek

  • Laboratoriumwaarden moeten aan de volgende criteria voldoen:

    1. Aantal witte bloedcellen (WBC) ≥ 2000/microliter (uL)
    2. Neutrofielen ≥ 1500/uL
    3. Bloedplaatjes ≥ 100x103/uL
    4. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
    5. Serumcreatinine ≤ 1,5x de bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min (volgens de Cockcroft-Gault-formule) c. Vrouwelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85/72 x serumcreatinine in mg/dL d. Mannelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00/72 x serumcreatinine in mg/dL
    6. Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3x ULN
    7. Alanine Aminotransferase (ALAT) ≤ 3x ULN
    8. Bilirubine ≤ 1,5x ULN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben)
    9. Proefpersonen moeten in rust een O2-saturatie van ≥ 92% in rust hebben volgens pulsoximetrie.
  • Patiënten die zwanger kunnen worden of met partners die zwanger kunnen worden, moeten de aanbevolen anticonceptiemethoden gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling en gedurende 5 maanden na de laatste dosis nivolumab voor vrouwen, 7 maanden na de laatste dosis nivolumab voor mannen en gedurende 6 maanden na de laatste dosis nivolumab. maanden na de laatste dosis bevacizumab voor proefpersonen die bevacizumab kregen.

Uitsluitingscriteria:

  • Contrastverhogende tumorcomponent die de middellijn passeert, multifocale tumor of tumorverspreiding (subependymaal of leptomeningeaal)
  • Klinisch significant verhoogde intracraniale druk (bijv. dreigende hernia), ongecontroleerde toevallen of noodzaak van onmiddellijke palliatieve behandeling
  • Zwanger of moet borstvoeding geven tijdens de studieperiode (negatieve humaan choriongonadotrofine (β-HCG)-test vereist), of niet in staat om anticonceptie te blijven gebruiken tijdens de studie en gedurende 31 weken na de laatste dosis nivolumab
  • Actieve infectie die behandeling vereist of onverklaarbare koorts (> 101,5o F) ziekte
  • Bekende immunosuppressieve ziekte, auto-immuunziekte of infectie met het humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B of hepatitis C
  • Bekende allergie of overgevoeligheid voor tetanus, of een ander vaccin dat tetanus of difterietoxoïde bevat, of een bestanddeel van dit vaccin (d.w.z. aluminiumfosfaat, formaldehyde)
  • Bekende ernstige (graad 3 of 4) infusiegerelateerde allergie of overgevoeligheid voor een monoklonaal antilichaam
  • Eerdere bestralingstherapie met iets anders dan standaard bestralingstherapie (zoals eerdere stereotactische radiochirurgie) of eerdere behandeling met een immuuncontrolepuntremmer (d.w.z. nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab)
  • Instabiele of ernstige bijkomende medische aandoeningen zoals ernstige hartziekte (New York Association klasse 3 of 4) of longziekte (FEV1 < 50%), ongecontroleerde diabetes mellitus
  • Gebruik van corticosteroïden > 4 mg/dag op het moment van toestemming
  • Voorafgaande inguinale lymfeklierdissectie.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: BEHANDELING
  • Toewijzing: GERANDOMISEERD
  • Interventioneel model: PARALLEL
  • Masker: GEEN

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Groep I
Patiënten zullen nivolumab 3 mg/kg i.v. elke 2 weken gedurende 8 weken krijgen, gevolgd door een operatie. Na resectie zullen nivolumab en DC-vaccin elke 2 weken (± 1) worden toegediend voor in totaal 3 vaccins, gevolgd door tweewekelijkse behandeling met nivolumab en maandelijkse DC-vaccinaties voor in totaal nog 5 vaccins. Patiënten zullen elke 2 weken nivolumab blijven krijgen tot progressie.
Geneesmiddel: nivolumab
Nivolumab is een volledig humaan monoklonaal antilichaam dat zich richt op de geprogrammeerde dood-1 (PD-1) cluster van differentiatie 279 celoppervlakmembraanreceptor. PD-1 is een negatief regulerend molecuul dat tot expressie wordt gebracht door geactiveerde T- en B-lymfocyten. Binding van PD-1 aan zijn liganden, geprogrammeerde dood-liganden 1 en 2, resulteert in de neerwaartse regulatie van lymfocytactivering. Remming van de interactie tussen PD-1 en zijn liganden bevordert immuunresponsen en antigeenspecifieke T-celreacties op zowel vreemde antigenen als eigen antigenen. Nivolumab wordt tot expressie gebracht in eierstokcellen van Chinese hamsters en wordt geproduceerd met behulp van standaard zoogdiercelkweek en chromatografische zuiveringstechnologieën. Het klinische onderzoeksproduct is een steriele oplossing voor parenterale toediening.
Andere namen:
  • BMS-936558
  • MDX1106
Biologisch: Gelijkstroom
DC's zijn krachtige immunostimulerende cellen die continu de antigene omgeving van de gastheer bemonsteren en specifiek cluster van differentiatie 4 positieve (CD4+) en cluster van differentiatie 8 positieve (CD8+) T-cellen en B-cellen activeren. Ze bevinden zich op het kruispunt van veel van de elegante netwerken van het immuunsysteem, en DC's vertegenwoordigen de meest veelbelovende hedendaagse biologische entiteit voor het realiseren van de belofte van immunotherapie. Krachtige immuunresponsen en bemoedigende klinische resultaten zijn waargenomen in klinische fase I- en II-onderzoeken bij mensen naar systemische kankers. Talrijke dierstudies en de menselijke studies van de onderzoeksinstelling hebben krachtige antitumorresponsen aangetoond met behulp van DC-gebaseerde immunotherapie tegen MG's.
Andere namen:
  • DC-vaccin
  • pp65 DC-vaccin
  • Menselijke CMV pp65-LAMP mRNA-gepulseerde autologe DC's
  • CMV pp65 DC's
Experimenteel: Groep II
Patiënten zullen aanvankelijk de vierde cyclus van nivolumab krijgen, vervolgens om de 2 weken nivolumab 3 mg/kg IV en DC-vaccin krijgen voor een totaal van 3 vaccins, en daarna een operatie. Na de operatie hervat de patiënt de tweewekelijkse behandeling met nivolumab en maandelijkse DC-vaccinaties voor in totaal nog 5 vaccins. Patiënten zullen elke 2 weken nivolumab blijven krijgen tot progressie.
Geneesmiddel: nivolumab
Nivolumab is een volledig humaan monoklonaal antilichaam dat zich richt op de geprogrammeerde dood-1 (PD-1) cluster van differentiatie 279 celoppervlakmembraanreceptor. PD-1 is een negatief regulerend molecuul dat tot expressie wordt gebracht door geactiveerde T- en B-lymfocyten. Binding van PD-1 aan zijn liganden, geprogrammeerde dood-liganden 1 en 2, resulteert in de neerwaartse regulatie van lymfocytactivering. Remming van de interactie tussen PD-1 en zijn liganden bevordert immuunresponsen en antigeenspecifieke T-celreacties op zowel vreemde antigenen als eigen antigenen. Nivolumab wordt tot expressie gebracht in eierstokcellen van Chinese hamsters en wordt geproduceerd met behulp van standaard zoogdiercelkweek en chromatografische zuiveringstechnologieën. Het klinische onderzoeksproduct is een steriele oplossing voor parenterale toediening.
Andere namen:
  • BMS-936558
  • MDX1106
Biologisch: Gelijkstroom
DC's zijn krachtige immunostimulerende cellen die continu de antigene omgeving van de gastheer bemonsteren en specifiek cluster van differentiatie 4 positieve (CD4+) en cluster van differentiatie 8 positieve (CD8+) T-cellen en B-cellen activeren. Ze bevinden zich op het kruispunt van veel van de elegante netwerken van het immuunsysteem, en DC's vertegenwoordigen de meest veelbelovende hedendaagse biologische entiteit voor het realiseren van de belofte van immunotherapie. Krachtige immuunresponsen en bemoedigende klinische resultaten zijn waargenomen in klinische fase I- en II-onderzoeken bij mensen naar systemische kankers. Talrijke dierstudies en de menselijke studies van de onderzoeksinstelling hebben krachtige antitumorresponsen aangetoond met behulp van DC-gebaseerde immunotherapie tegen MG's.
Andere namen:
  • DC-vaccin
  • pp65 DC-vaccin
  • Menselijke CMV pp65-LAMP mRNA-gepulseerde autologe DC's
  • CMV pp65 DC's

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
De veiligheid van het toedienen van DC-vaccins met nivolumab
Tijdsspanne: 12 maanden
Het percentage patiënten dat onaanvaardbare toxiciteit ervaart tijdens combinatiebehandeling per arm wordt getabelleerd. Onaanvaardbare toxiciteit wordt gedefinieerd als elke graad 3, 4 of 5 bijwerking die mogelijk, waarschijnlijk of zeker verband houdt met ofwel nivolumab- of DC-vaccinatiebehandeling tijdens gelijktijdige behandeling, of elke graad 2 geneesmiddelgerelateerde uveïtis of oogpijn of wazig zien die reageert niet op topische therapie en verbetert niet tot graad 1 binnen de herbehandelingsperiode OF vereist systemische behandeling. Bovendien kan elke complicatie na resectie (bijv. overmatig intracraniaal bloeden, vertraagde wondgenezing) die langer dan 4-6 weken na de operatie aanhouden, worden als een onaanvaardbare toxiciteit beschouwd.
12 maanden

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Algemeen overleven
Tijdsspanne: ongeveer 4 jaar na aanvang van de studie
Overleving wordt gedefinieerd als de tijd tussen de eerste start van nivolumab en het overlijden, of de laatste follow-up als de patiënt in leven blijft. De Kaplan-Meier-schatter zal worden gebruikt om de algehele overlevingservaring (OS) van alle patiënten te beschrijven. Mediaan OS wordt gepresenteerd. Patiënten die nivolumab niet kunnen verdragen en uit het onderzoek worden verwijderd, worden niet in deze analyses opgenomen. Patiënten voor wie geen DC-vaccins kunnen worden gemaakt, worden niet meegenomen in de overlevingsanalyses.
ongeveer 4 jaar na aanvang van de studie
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: 6 tot 48 maanden vanaf de start van de studie
PFS wordt gedefinieerd als de tijd tussen de start van de behandeling en de initiële progressie of overlijden, of de datum van de laatste follow-up als de patiënt in leven blijft zonder progressie van de ziekte. De Kaplan-Meier-schatter zal worden gebruikt om de PFS-ervaring van alle patiënten te beschrijven. Mediane PFS wordt gepresenteerd. Patiënten die nivolumab niet kunnen verdragen en uit het onderzoek worden verwijderd, worden niet in deze analyses opgenomen. Patiënten voor wie geen DC-vaccins kunnen worden gemaakt, worden niet meegenomen in de overlevingsanalyses. Tumorbeoordeling zal worden uitgevoerd met behulp van Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO)-criteria, die progressieve ziekte definiëren als een toename met ten minste 25% van de som van de producten van loodrechte diameters van de basislijnscan, een significante toename in T2/FLAIR niet-verbeterende laesies of klinische achteruitgang
6 tot 48 maanden vanaf de start van de studie

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Gary Archer Ph.D.

Medewerkers

Bristol-Myers Squibb
Duke Cancer Institute

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

1 januari 2016

Primaire voltooiing (Werkelijk)

15 september 2017

Studie voltooiing (Werkelijk)

30 december 2019

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

12 augustus 2015

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

18 augustus 2015

Eerst geplaatst (Schatting)

19 augustus 2015

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

26 maart 2020

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

11 maart 2020

Laatst geverifieerd

1 maart 2020

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • Pro00065241

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

ONBESLIST

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Glioblastoom

Klinische onderzoeken op nivolumab

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Jamaica

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren