Nivolumab com vacinas DC para tumores cerebrais recorrentes (AVERT)

Este estudo randomizado de dois braços avaliará a segurança de nivolumab em combinação com vacinas DC para o tratamento de indivíduos virgens de bevacizumab com gliomas malignos (MGs) grau III e IV recorrentes e ressecáveis ​​da Organização Mundial da Saúde (OMS). Até 66 pacientes serão inscritos e tratados com o objetivo de acumular 30 pacientes (15 por braço) que receberão nivolumab e pelo menos 3 vacinas. Após a inscrição, a leucaférese será feita para geração de vacinas DC e monitoramento imunológico. Todos os indivíduos serão submetidos à vacinação de reforço antitetânica padrão com 0,5 mL de Td (toxóides tetânicos e diftéricos adsorvidos) por via intramuscular (I.M.) no músculo deltóide para garantir imunidade adequada ao antígeno tetânico. Os indivíduos retornarão inicialmente a cada 2 semanas e receberão aproximadamente 3 infusões de nivolumab 3 mg/kg IV enquanto as vacinas DC estão sendo preparadas a partir da leucaférese inicial e serão randomizadas 1:1 para um dos 2 braços (Grupo I: nivolumab apenas pré -cirurgia; Grupo II: nivolumab com vacinas DC pré-cirurgia). Os pacientes incapazes de tolerar o nivolumab serão retirados do estudo e substituídos. Os pacientes cujos CDs ou Linfócitos de Sangue Periférico (PBLs) não atendem aos critérios de liberação continuarão a receber apenas nivolumab e não serão submetidos a nova leucaférese. Para pacientes cuja leucaferese rende menos de 4 vacinas, uma nova leucaferese pode ser obtida em no mínimo 2 semanas a partir da leucaferese anterior (e pode ser repetida conforme necessário) se estável. Sangue periférico será coletado para monitoramento imunológico antes do tratamento com o 4º ciclo de nivolumab (primeira infusão pós-randomização de nivolumab).

Plano de Tratamento do Grupo I (Apenas Nivolumabe Pré-Cirurgia) Após a randomização, os pacientes do Grupo I receberão nivolumabe 3 mg/kg IV a cada 2 semanas x aproximadamente 8 semanas. O sujeito será então submetido a ressecção cirúrgica do tumor dentro de aproximadamente 1-3 semanas. Aproximadamente 2-4 semanas depois, a leucaférese é repetida para geração de vacinas DC e monitoramento imunológico. Aproximadamente 1 dia a 2 semanas após a leucaférese, o sujeito retomará nivolumab 3 mg/kg IV a cada duas semanas com administração de vacina DC por via intradérmica (i.d.) para um total de 3 vacinas. No momento da terceira vacina DC, os pacientes receberão pré-condicionamento do local da vacina. Uma dose única de toxóide Td (1 unidade de floculação (Lf) em 0,4 mililitros (mL) de solução salina) será administrada em um único lado da virilha i.d. (conforme descrito acima para todas as administrações de vacina 12-24 horas antes da terceira vacina DC, que é sempre administrada bilateralmente no local da virilha. Na visita da vacina nº 3, antes da administração da vacina nº 3, serão feitas medições de eritema e endurecimento do local de pré-condicionamento. Os indivíduos do Grupo I receberão, então, administrações mensais de vacina DC por via intradérmica por 5 meses ou até a progressão (o que ocorrer primeiro). O total de vacinas a serem administradas será de 8 pós-cirurgia, a menos que o indivíduo seja removido. Nivolumab continuará até a progressão. Na visita clínica após a última vacina (nº 8), os indivíduos terão sangue periférico coletado para monitoramento imunológico antes da infusão de nivolumab.

Plano de tratamento do grupo II (nivolumab com vacinas DC pré-cirúrgicas) Após a randomização, os pacientes do grupo II receberão o quarto ciclo de nivolumab, em seguida, receberão nivolumab 3 mg/kg IV juntamente com vacinas DC por via intradérmica a cada 2 semanas x aproximadamente 6 semanas para um total de 3 vacinas. No momento da terceira vacina DC, os pacientes receberão pré-condicionamento do local da vacina. Uma dose única de toxóide Td (1 Lf em 0,4 mL de solução salina) será administrada em um único lado da virilha i.d. 12-24 horas antes da terceira vacina DC, que é sempre administrada bilateralmente na região da virilha. Na visita da vacina nº 3, antes da administração da vacina nº 3, serão feitas medições de eritema e endurecimento do local de pré-condicionamento. O indivíduo será então submetido à ressecção cirúrgica do tumor em aproximadamente 1-3 semanas. Aproximadamente 2-4 semanas depois, a leucaférese é repetida para geração de vacinas DC e monitoramento imunológico. Aproximadamente 1 dia a 2 semanas após a leucaférese, o sujeito retomará nivolumab 3mg/kg IV a cada duas semanas. Quando as vacinas DC tiverem concluído o processamento e estiverem disponíveis para administração, as administrações mensais da vacina DC, conforme descrito acima, serão administradas por 5 meses ou até a progressão (o que ocorrer primeiro). O total de vacinas a serem administradas será de 8 (3 pré e 5 pós-cirurgia), a menos que o indivíduo seja removido. Nivolumab continuará até a progressão. Na visita clínica após a última vacina (nº 8), os indivíduos terão sangue periférico coletado para monitoramento imunológico antes da infusão de nivolumab.