Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Nivolumabi DC-rokotteilla toistuviin aivokasvainten hoitoon (AVERT)

keskiviikko 11. maaliskuuta 2020 päivittänyt: Gary Archer Ph.D.

AVerT: Anti-PD-1 monoklonaalinen vasta-aine (nivolumabi) yhdistelmänä DC-rokotteiden kanssa toistuvien III- ja IV-asteen aivokasvainten hoitoon

Potilaat satunnaistetaan toiseen kahdesta hoitohaarasta - ryhmään I ja ryhmään II. Ryhmä I saa nivolumabimonoterapiaa kirurgiseen resektioon asti ja ryhmä II saa nivolumabia yksinään ja DC-rokotteen kanssa kirurgiseen resektioon asti. Leikkauksen aikana veri- ja kasvainnäytteet arvioidaan ja verrataan. Leikkauksen jälkeen molemmat ryhmät jatkavat DC-rokotteiden (yhteensä 8) ja nivolumabihoidon saamista, kunnes eteneminen varmistetaan.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Yksityiskohtainen kuvaus

Tässä kaksihaaraisessa satunnaistetussa tutkimuksessa arvioidaan nivolumabin turvallisuutta yhdessä DC-rokotusten kanssa hoidettaessa potilaita, jotka eivät ole aiemmin saaneet bevasitsumabia, joilla on ensimmäinen tai toinen toistuva, resekoitavissa oleva Maailman terveysjärjestön (WHO) Grade III ja IV pahanlaatuinen gliooma (MG). Jopa 66 potilasta otetaan mukaan ja niitä hoidetaan tavoitteena saada 30 potilasta (15 per haara), jotka saavat nivolumabia ja vähintään 3 rokotetta. Ilmoittautumisen jälkeen tehdään leukafereesi DC-rokotteiden tuottamista ja immunologista seurantaa varten. Kaikille koehenkilöille tehdään tavallinen hoidossa oleva jäykkäkouristustehosterokotus 0,5 ml:lla Td:tä (adsorboitunut jäykkäkouristus- ja kurkkumätätoksoidit) lihaksensisäisesti (I.M.) hartialihakseen riittävän immuniteetin varmistamiseksi tetanusantigeenia vastaan. Koehenkilöt palaavat aluksi kahden viikon välein ja saavat noin 3 infuusiota nivolumabia 3 mg/kg IV samalla kun DC-rokotteita valmistellaan alustavasta leukafereesista, ja sitten heidät satunnaistetaan 1:1 toiseen kahdesta haarasta (ryhmä I: nivolumabi vain ennen -leikkaus; ryhmä II: nivolumabi DC-rokotteilla ennen leikkausta). Potilaat, jotka eivät siedä nivolumabia, poistetaan tutkimuksesta ja korvataan. Potilaat, joiden DC:t tai perifeerisen veren lymfosyytit (PBL:t) eivät täytä vapautumiskriteerejä, saavat edelleen vain nivolumabia, eikä heille tehdä toistuvaa leukafereesia. Potilaille, joiden leukafereesi tuottaa vähemmän kuin 4 rokotetta, uusi leukafereesi voidaan tehdä vähintään 2 viikon kuluttua edellisestä leukafereesista (ja voidaan toistaa tarvittaessa), jos tilanne on vakaa. Perifeeristä verta otetaan immuunijärjestelmän seurantaa varten ennen hoitoa 4. nivolumabisyklillä (ensimmäinen satunnaistuksen jälkeinen nivolumabi-infuusio).

Ryhmän I hoitosuunnitelma (vain nivolumabi ennen leikkausta) Satunnaistamisen jälkeen ryhmän I potilaat saavat nivolumabia 3 mg/kg IV joka 2. viikko x noin 8 viikkoa. Tämän jälkeen kohteelle tehdään kirurginen kasvainresektio noin 1-3 viikon kuluessa. Noin 2-4 viikkoa myöhemmin leukafereesi toistetaan DC-rokotteiden luomiseksi ja immunologisen seurannan vuoksi. Noin 1 päivästä 2 viikkoon leukafereesin jälkeen kohde jatkaa nivolumabin antoa 3 mg/kg IV joka toinen viikko DC-rokotteella intradermaalisesti (i.d.) yhteensä 3 rokotetta varten. Kolmannen DC-rokotteen yhteydessä potilaat saavat rokotepaikan esikäsittelyn. Yksittäinen annos Td-toksoidia (1 flokkulaatioyksikkö (Lf) 0,4 millilitrassa (ml) suolaliuosta) annetaan nivusen yhdelle puolelle i.d. (kuten edellä on kuvattu kaikille rokotteen antajille 12-24 tuntia ennen kolmatta DC-rokotetta, joka annetaan aina molemmin puolin nivuskohtaan. Rokotteen nro 3 käynnillä, ennen rokotteen nro 3 antamista, punoitus- ja kovettumamittaukset tehdään esihoitopaikasta. Ryhmän I koehenkilöt saavat sitten kuukausittain DC-rokotteen intradermaalisesti 5 kuukauden ajan tai etenemiseen asti (sen mukaan, kumpi tulee ensin). Annettavien rokotteiden kokonaismäärä on 8 leikkauksen jälkeen, ellei kohdetta poisteta. Nivolumabi jatkuu etenemiseen asti. Viimeisen rokotteen jälkeisellä klinikalla (nro 8) koehenkilöiltä otetaan perifeerinen veri immuunijärjestelmän seurantaa varten ennen nivolumabi-infuusiota.

Ryhmän II hoitosuunnitelma (nivolumabi DC-rokotteilla ennen leikkausta) Satunnaistamisen jälkeen ryhmän II potilaat saavat neljännen nivolumabisyklin ja saavat sitten nivolumabia 3 mg/kg IV yhdessä DC-rokotteiden kanssa intradermaalisesti 2 viikon välein x noin 6 viikkoa yhteensä 3 rokotteesta. Kolmannen DC-rokotteen yhteydessä potilaat saavat rokotepaikan esikäsittelyn. Yksittäinen annos Td-toksoidia (1 Lf 0,4 ml:ssa suolaliuosta) annetaan nivusen yhdelle puolelle i.d. 12-24 tuntia ennen kolmatta DC-rokotetta, joka annetaan aina molemmin puolin nivuskohtaan. Rokotteen nro 3 käynnillä, ennen rokotteen nro 3 antamista, punoitus- ja kovettumamittaukset tehdään esihoitopaikasta. Tämän jälkeen kohteelle suoritetaan kirurginen kasvainresektio noin 1-3 viikon kuluessa. Noin 2-4 viikkoa myöhemmin leukafereesi toistetaan DC-rokotteiden luomiseksi ja immunologisen seurannan vuoksi. Noin 1 päivästä 2 viikkoon leukafereesin jälkeen koehenkilö jatkaa nivolumabihoitoa 3 mg/kg IV kahden viikon välein. Kun DC-rokotteet ovat saaneet prosessin päätökseen ja ne ovat saatavilla annettavaksi, kuukausittaiset DC-rokotteet annetaan edellä kuvatulla tavalla 5 kuukauden ajan tai etenemiseen saakka (sen mukaan, kumpi tulee ensin). Annettavia rokotteita on yhteensä 8 (3 ennen leikkausta ja 5 leikkauksen jälkeen), ellei kohdetta poisteta. Nivolumabi jatkuu etenemiseen asti. Viimeisen rokotteen jälkeisellä klinikalla (nro 8) koehenkilöiltä otetaan perifeerinen veri immuunijärjestelmän seurantaa varten ennen nivolumabi-infuusiota.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

6

Vaihe

  • Vaihe 1

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Yhdysvallat, 27710
        • Duke University Medical Center

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

18 vuotta - 80 vuotta (AIKUINEN, OLDER_ADULT)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

  • Ikä 18-80 vuotta
  • Ensimmäinen tai toinen MG:n (WHO:n asteen III tai IV gliooma tai astrosytooma) uusiutuminen kirurgisesti saatavilla olevilla alueilla, joille on tehty MG:n histologinen diagnoosi
  • Aiemmin bevasitsumabi käyttämätön – ei aikaisempaa altistumista bevasitsumabille
  • Karnofskyn suorituskykytila ​​(KPS) ≥ 70 %
  • Sädehoito (RT) ≥ 45 Grayn (Gy) kasvainannoksella, suoritettu ≥ 8 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa
  • Laboratorioarvojen on täytettävä seuraavat kriteerit:

    1. Valkoinen veriarvo (WBC) ≥ 2000/mikrolitra (uL)
    2. Neutrofiilit ≥ 1500/uL
    3. Verihiutaleet ≥ 100x103/uL
    4. Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
    5. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5x normaalin yläraja (ULN) tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 40 ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa) c. Naisen CrCl = (140 - ikä vuosina) x paino kg x 0,85 /72 x seerumin kreatiniini mg/dl d. Miesten CrCl = (140 - ikä vuosina) x paino kg x 1,00/72 x seerumin kreatiniini mg/dl
    6. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3x ULN
    7. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 x ULN
    8. Bilirubiini ≤ 1,5 x ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joilla kokonaisbilirubiini voi olla < 3,0 mg/dl)
    9. Potilaiden lepotilassa O2-saturaatio on oltava ≥ 92 % pulssioksimetrin mukaan.
  • Hedelmällisessä iässä olevien potilaiden tai hedelmällisessä iässä olevien kumppanien on käytettävä suositeltuja ehkäisymenetelmiä raskauden ehkäisemiseksi hoidon aikana ja naisten 5 kuukauden ajan viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen, miehillä 7 kuukauden ajan viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen ja 6 kuukauden ajan. kuukauden kuluttua viimeisestä bevasitsumabiannoksesta bevasitsumabia saaville koehenkilöille.

Poissulkemiskriteerit:

  • Kontrastia tehostava kasvainkomponentti, joka ylittää keskiviivan, multifokaalinen kasvain tai kasvaimen leviäminen (subependymaalinen tai leptomeningeaalinen)
  • Kliinisesti merkittävä kohonnut kallonsisäinen paine (esim. uhkaava tyrä), hallitsemattomat kohtaukset tai välittömän palliatiivisen hoidon tarve
  • Raskaana tai imetyksen tarve tutkimusjakson aikana (negatiivinen ihmisen koriongonadotropiini (β-HCG) -testi vaaditaan) tai ei pysty käyttämään ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 31 viikkoa viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen
  • Aktiivinen hoitoa vaativa infektio tai selittämätön kuume (> 101,5o F) sairaus
  • Tunnettu immunosuppressiivinen sairaus, autoimmuunisairaus tai ihmisen immuunikatovirusinfektio, hepatiitti B tai hepatiitti C
  • Tunnettu allergia tai yliherkkyys tetanukselle tai jollekin muulle jäykkäkouristus- tai kurkkumätätoksoidia sisältävälle rokotteelle tai jollekin tämän rokotteen aineosalle (esim. alumiinifosfaatti, formaldehydi)
  • Tunnettu vakava (asteen 3 tai 4) infuusioon liittyvä allergia tai yliherkkyys jollekin monoklonaaliselle vasta-aineelle
  • Aiempi sädehoito jollakin muulla kuin tavallisella sädehoidolla (kuten aikaisempi stereotaktinen radiokirurgia) tai aikaisempi hoito immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjällä (eli nivolumabi, pembrolitsumabi, ipilimumabi)
  • Epävakaat tai vakavat peräkkäiset sairaudet, kuten vaikea sydänsairaus (New York Associationin luokka 3 tai 4) tai keuhkosairaus (FEV1 < 50 %), hallitsematon diabetes mellitus
  • Kortikosteroidien käyttö > 4 mg/vrk suostumushetkellä
  • Aiempi nivusimusolmukkeiden leikkaus.

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
  • Jako: SATUNNAISTUNA
  • Inventiomalli: RINNAKKAISET
  • Naamiointi: EI MITÄÄN

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Ryhmä I
Potilaat saavat nivolumabia 3 mg/kg IV kahden viikon välein 8 viikon ajan, minkä jälkeen suoritetaan leikkaus. Resektion jälkeen nivolumabi- ja DC-rokote annetaan 2 viikon välein (± 1) yhteensä 3 rokotetta varten, jota seuraa nivolumabihoito kahden viikon välein ja kuukausittaiset DC-rokotteet yhteensä 5 lisää rokotetta varten. Potilaat jatkavat nivolumabin antamista 2 viikon välein taudin etenemiseen saakka.
Nivolumabi on täysin ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistuu ohjelmoituun kuoleman 1 (PD-1) -klusteriin, joka koostuu 279 solun pintakalvoreseptorista. PD-1 on negatiivinen säätelymolekyyli, jota ilmentävät aktivoidut T- ja B-lymfosyytit. PD-1:n sitoutuminen ligandeihinsa, ohjelmoituihin kuolemaligandeihin 1 ja 2, johtaa lymfosyyttien aktivaation vähenemiseen. PD-1:n ja sen ligandien välisen vuorovaikutuksen estäminen edistää immuunivasteita ja antigeenispesifisiä T-soluvasteita sekä vieraille antigeeneille että omille antigeeneille. Nivolumabi ekspressoituu kiinanhamsterin munasarjasoluissa ja sitä tuotetaan käyttämällä tavallisia nisäkässolujen viljely- ja kromatografisia puhdistustekniikoita. Kliinisen tutkimuksen tuote on steriili liuos parenteraaliseen antamiseen.
Muut nimet:
  • BMS-936558
  • MDX1106
DC:t ovat tehokkaita immunostimulatorisia soluja, jotka jatkuvasti näyttelevät isännän antigeenista ympäristöä ja aktivoivat spesifisesti 4-positiivisten (CD4+) ja 8-positiivisten (CD8+) T-solujen ja B-solujen klusterin. Ne ovat monien immuunijärjestelmän tyylikkäiden verkostojen risteyskohdassa, ja DC:t edustavat lupaavinta nykyajan biologista kokonaisuutta immunoterapian lupausten toteuttamisessa. Voimakkaita immuunivasteita ja rohkaisevia kliinisiä tuloksia on havaittu systeemisten syöpien faasin I ja II kliinisissä ihmistutkimuksissa. Lukuisat eläintutkimukset ja tutkijalaitoksen ihmistutkimukset ovat osoittaneet voimakkaita kasvainten vastaisia ​​vasteita käyttämällä DC-pohjaista immunoterapiaa MG:itä vastaan.
Muut nimet:
  • DC-rokote
  • pp65 DC-rokote
  • Ihmisen CMV pp65-LAMP mRNA:lla pulssitetut autologiset DC:t
  • CMV pp65 DC:t
Kokeellinen: Ryhmä II
Potilaat saavat aluksi neljännen nivolumabisyklin, sitten saavat nivolumabi 3 mg/kg IV- ja DC-rokotteen joka toinen viikko yhteensä 3 rokotetta varten, ja sitten leikkaus. Leikkauksen jälkeen potilas jatkaa kahden viikon välein annettavaa nivolumabihoitoa ja kuukausittaisia ​​DC-rokotteita yhteensä 5 lisää rokotetta varten. Potilaat jatkavat nivolumabin antamista 2 viikon välein taudin etenemiseen saakka.
Nivolumabi on täysin ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistuu ohjelmoituun kuoleman 1 (PD-1) -klusteriin, joka koostuu 279 solun pintakalvoreseptorista. PD-1 on negatiivinen säätelymolekyyli, jota ilmentävät aktivoidut T- ja B-lymfosyytit. PD-1:n sitoutuminen ligandeihinsa, ohjelmoituihin kuolemaligandeihin 1 ja 2, johtaa lymfosyyttien aktivaation vähenemiseen. PD-1:n ja sen ligandien välisen vuorovaikutuksen estäminen edistää immuunivasteita ja antigeenispesifisiä T-soluvasteita sekä vieraille antigeeneille että omille antigeeneille. Nivolumabi ekspressoituu kiinanhamsterin munasarjasoluissa ja sitä tuotetaan käyttämällä tavallisia nisäkässolujen viljely- ja kromatografisia puhdistustekniikoita. Kliinisen tutkimuksen tuote on steriili liuos parenteraaliseen antamiseen.
Muut nimet:
  • BMS-936558
  • MDX1106
DC:t ovat tehokkaita immunostimulatorisia soluja, jotka jatkuvasti näyttelevät isännän antigeenista ympäristöä ja aktivoivat spesifisesti 4-positiivisten (CD4+) ja 8-positiivisten (CD8+) T-solujen ja B-solujen klusterin. Ne ovat monien immuunijärjestelmän tyylikkäiden verkostojen risteyskohdassa, ja DC:t edustavat lupaavinta nykyajan biologista kokonaisuutta immunoterapian lupausten toteuttamisessa. Voimakkaita immuunivasteita ja rohkaisevia kliinisiä tuloksia on havaittu systeemisten syöpien faasin I ja II kliinisissä ihmistutkimuksissa. Lukuisat eläintutkimukset ja tutkijalaitoksen ihmistutkimukset ovat osoittaneet voimakkaita kasvainten vastaisia ​​vasteita käyttämällä DC-pohjaista immunoterapiaa MG:itä vastaan.
Muut nimet:
  • DC-rokote
  • pp65 DC-rokote
  • Ihmisen CMV pp65-LAMP mRNA:lla pulssitetut autologiset DC:t
  • CMV pp65 DC:t

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Nivolumabin DC-rokotteiden antamisen turvallisuus
Aikaikkuna: 12 kuukautta
Niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka kokevat ei-hyväksyttävää toksisuutta yhdistelmähoidon aikana, on taulukoitu. Ei-hyväksyttävä myrkyllisyys määritellään minkä tahansa asteen 3, 4 tai 5 haittatapahtumaksi, joka mahdollisesti, todennäköisesti tai varmasti liittyy joko nivolumabi- tai DC-rokotushoitoon samanaikaisen hoidon aikana, tai mikä tahansa asteen 2 lääkkeeseen liittyvä uveiitti tai silmäkipu tai näön hämärtyminen, ei reagoi paikalliseen hoitoon eikä parane 1. asteen vakavuusasteelle uusintahoitojakson aikana TAI vaatii systeemistä hoitoa. Lisäksi kaikki resektion jälkeiset komplikaatiot (esim. liiallinen kallonsisäinen verenvuoto, haavan paranemisen viivästyminen), jotka jatkuvat yli 4–6 viikkoa leikkauksen jälkeen, katsotaan myrkyllisyydeksi, jota ei voida hyväksyä.
12 kuukautta

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Kokonaisselviytyminen
Aikaikkuna: noin 4 vuotta opintojen aloittamisesta
Eloonjääminen määritellään ajaksi ensimmäisen nivolumabihoidon aloittamisen ja kuoleman välillä tai viimeisen seurannan välillä, jos potilas pysyy hengissä. Kaplan-Meier-estimaattoria käytetään kuvaamaan kaikkien potilaiden kokonaiseloonjäämiskokemusta (OS). Mediaani käyttöjärjestelmä on esitetty. Potilaita, jotka eivät siedä nivolumabia ja jotka on poistettu tutkimuksesta, ei oteta mukaan näihin analyyseihin. Potilaita, joille ei voida valmistaa DC-rokotteita, ei oteta mukaan eloonjäämisanalyyseihin.
noin 4 vuotta opintojen aloittamisesta
Progression Free Survival (PFS)
Aikaikkuna: 6-48 kuukautta tutkimuksen aloittamisesta
PFS määritellään hoidon aloittamisen ja alkuperäisen etenemisen tai kuoleman väliseksi ajaksi tai viimeisen seurannan päivämääräksi, jos potilas pysyy hengissä ilman taudin etenemistä. Kaplan-Meier-estimaattoria käytetään kuvaamaan kaikkien potilaiden PFS-kokemusta. Mediaani PFS on esitetty. Potilaita, jotka eivät siedä nivolumabia ja jotka on poistettu tutkimuksesta, ei oteta mukaan näihin analyyseihin. Potilaita, joille ei voida valmistaa DC-rokotteita, ei oteta mukaan eloonjäämisanalyyseihin. Tuumoriarvioinnissa käytetään vastearviointia neuroonkologiassa (RANO) -kriteereitä, jotka määrittelevät etenevän taudin vähintään 25 prosentin kasvuksi kohtisuorassa olevien halkaisijoiden tulojen summassa perusskannauksesta, T2/FLAIR-arvojen merkittävänä kasvuna. pahenevat leesiot tai kliininen heikkeneminen
6-48 kuukautta tutkimuksen aloittamisesta

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (Todellinen)

Perjantai 1. tammikuuta 2016

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Perjantai 15. syyskuuta 2017

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Maanantai 30. joulukuuta 2019

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Keskiviikko 12. elokuuta 2015

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Tiistai 18. elokuuta 2015

Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)

Keskiviikko 19. elokuuta 2015

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Torstai 26. maaliskuuta 2020

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Keskiviikko 11. maaliskuuta 2020

Viimeksi vahvistettu

Sunnuntai 1. maaliskuuta 2020

Lisää tietoa

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Kliiniset tutkimukset Glioblastooma

Kliiniset tutkimukset nivolumabi

Tilaa