Nivolumab con vaccini DC per tumori cerebrali ricorrenti (AVERT)

Questo studio randomizzato a due bracci valuterà la sicurezza di nivolumab in combinazione con le vaccinazioni DC per il trattamento di soggetti naïve al bevacizumab con gliomi maligni (MG) di grado III e IV ricorrenti e resecabili dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS). Saranno arruolati e trattati fino a 66 pazienti con l'obiettivo di accumulare 30 pazienti (15 per braccio) che riceveranno nivolumab e almeno 3 vaccini. Dopo l'arruolamento, verrà eseguita la leucaferesi per la generazione di vaccini DC e il monitoraggio immunologico. Tutti i soggetti saranno sottoposti a vaccinazione di richiamo antitetanica standard con 0,5 mL di Td (tossoidi del tetano e della difterite adsorbiti) per via intramuscolare (I.M.) nel muscolo deltoide per garantire un'adeguata immunità all'antigene del tetano. I soggetti torneranno inizialmente ogni 2 settimane e riceveranno circa 3 infusioni di nivolumab 3 mg/kg EV mentre i vaccini DC vengono preparati dalla leucaferesi iniziale e saranno quindi randomizzati 1:1 a uno dei 2 bracci (Gruppo I: nivolumab solo pre -chirurgia; Gruppo II: nivolumab con vaccini DC pre-operatorio). I pazienti che non sono in grado di tollerare nivolumab saranno ritirati dallo studio e sostituiti. I pazienti le cui DC o linfociti del sangue periferico (PBL) non soddisfano i criteri di rilascio continueranno a ricevere solo nivolumab e non saranno sottoposti a leucaferesi ripetuta. Per i pazienti la cui leucaferesi produce meno di 4 vaccini, è possibile ripetere la leucaferesi a un minimo di 2 settimane dalla leucaferesi precedente (e può essere ripetuta se necessario) se stabile. Il sangue periferico verrà prelevato per il monitoraggio immunitario prima del trattamento con il 4o ciclo di nivolumab (prima infusione post-randomizzazione di nivolumab).

Piano di trattamento del gruppo I (solo nivolumab prima dell'intervento chirurgico) Dopo la randomizzazione, i pazienti del gruppo I riceveranno nivolumab 3 mg/kg EV ogni 2 settimane x circa 8 settimane. Il soggetto verrà quindi sottoposto a resezione chirurgica del tumore entro circa 1-3 settimane. Circa 2-4 settimane dopo, la leucaferesi viene ripetuta per la generazione di vaccini DC e il monitoraggio immunologico. Da circa 1 giorno a 2 settimane dopo la leucaferesi, il soggetto riprenderà nivolumab 3 mg/kg EV ogni due settimane con la somministrazione intradermica del vaccino DC (i.d.) per un totale di 3 vaccini. Al momento del terzo vaccino DC, i pazienti riceveranno il precondizionamento del sito del vaccino. Una singola dose di tossoide Td (1 unità di flocculazione (Lf) in 0,4 millilitri (mL) di soluzione salina) verrà somministrata a un singolo lato dell'inguine i.d. (come descritto sopra per tutte le somministrazioni di vaccino 12-24 ore prima del terzo vaccino DC, che viene sempre somministrato bilateralmente nella sede inguinale. Alla visita del vaccino n. 3, prima della somministrazione del vaccino n. 3, verranno effettuate misurazioni dell'eritema e dell'indurimento del sito di precondizionamento. I soggetti del gruppo I riceveranno quindi somministrazioni mensili di vaccino DC per via intradermica per 5 mesi o fino alla progressione (a seconda di quale evento si verifichi per primo). I vaccini totali da somministrare saranno 8 dopo l'intervento chirurgico a meno che il soggetto non venga rimosso. Nivolumab continuerà fino alla progressione. Alla visita clinica successiva all'ultimo vaccino (n. 8), ai soggetti verrà prelevato sangue periferico per il monitoraggio immunitario prima dell'infusione di nivolumab.

Piano di trattamento del gruppo II (Nivolumab con vaccini DC pre-operatorio) Dopo la randomizzazione, i pazienti del gruppo II riceveranno il quarto ciclo di nivolumab, quindi nivolumab 3 mg/kg EV insieme a vaccini DC per via intradermica ogni 2 settimane x circa 6 settimane per un totale di 3 vaccini. Al momento del terzo vaccino DC, i pazienti riceveranno il precondizionamento del sito del vaccino. Una singola dose di tossoide Td (1 Lf in 0,4 mL di soluzione salina) verrà somministrata a un singolo lato dell'inguine i.d. 12-24 ore prima del terzo vaccino DC, che viene sempre somministrato bilateralmente nel sito inguinale. Alla visita del vaccino n. 3, prima della somministrazione del vaccino n. 3, verranno effettuate misurazioni dell'eritema e dell'indurimento del sito di pre-condizionamento. Il soggetto verrà quindi sottoposto a resezione chirurgica del tumore entro circa 1-3 settimane. Circa 2-4 settimane dopo, la leucaferesi viene ripetuta per la generazione di vaccini DC e il monitoraggio immunologico. Da circa 1 giorno a 2 settimane dopo la leucaferesi, il soggetto riprenderà nivolumab 3 mg/kg EV ogni due settimane. Quando i vaccini DC hanno completato l'elaborazione e sono disponibili per la somministrazione, le somministrazioni mensili del vaccino DC come descritto sopra verranno somministrate per 5 mesi o fino alla progressione (a seconda di quale evento si verifichi per primo). I vaccini totali da somministrare saranno 8 (3 prima e 5 dopo l'intervento) a meno che il soggetto non venga rimosso. Nivolumab continuerà fino alla progressione. Alla visita clinica successiva all'ultimo vaccino (n. 8), ai soggetti verrà prelevato sangue periferico per il monitoraggio immunitario prima dell'infusione di nivolumab.