Nivolumab con vacunas DC para tumores cerebrales recurrentes (AVERT)

Este ensayo aleatorizado de dos brazos evaluará la seguridad de nivolumab en combinación con las vacunas DC para el tratamiento de sujetos que nunca antes habían recibido bevacizumab con un primer o segundo glioma maligno (MG) de grado III y IV recurrente y resecable según la Organización Mundial de la Salud (OMS). Se inscribirán y tratarán hasta 66 pacientes con el objetivo de acumular 30 pacientes (15 por brazo) que recibirán nivolumab y al menos 3 vacunas. Después de la inscripción, se realizará leucaféresis para la generación de vacunas DC y monitoreo inmunológico. Todos los sujetos se someterán a la vacunación de refuerzo contra el tétanos estándar con 0,5 ml de Td (toxoides tetánico y diftérico adsorbidos) por vía intramuscular (I.M.) en el músculo deltoides para garantizar una inmunidad adecuada al antígeno tetánico. Los sujetos regresarán inicialmente cada 2 semanas y recibirán aproximadamente 3 infusiones de nivolumab 3 mg/kg IV mientras se preparan las vacunas DC a partir de la leucoféresis inicial y luego se aleatorizarán 1:1 a uno de 2 brazos (Grupo I: nivolumab solo pre -cirugía; Grupo II: nivolumab con vacunas DC prequirúrgicas). Los pacientes que no puedan tolerar nivolumab serán retirados del estudio y reemplazados. Los pacientes cuyas CD o linfocitos de sangre periférica (PBL) no cumplan con los criterios de liberación continuarán recibiendo nivolumab solo y no se someterán a una nueva leucoaféresis. Para los pacientes cuya leucoféresis produce menos de 4 vacunas, se puede obtener una leucoféresis repetida un mínimo de 2 semanas desde la leucoféresis anterior (y se puede repetir según sea necesario) si es estable. Se extraerá sangre periférica para el control inmunitario antes del tratamiento con el 4.º ciclo de nivolumab (primera infusión de nivolumab posterior a la aleatorización).

Plan de tratamiento del grupo I (nivolumab solo antes de la cirugía) Después de la aleatorización, los pacientes del grupo I recibirán nivolumab 3 mg/kg IV cada 2 semanas x aproximadamente 8 semanas. A continuación, el sujeto se someterá a una resección quirúrgica del tumor en aproximadamente 1-3 semanas. Aproximadamente 2-4 semanas después, se repite la leucoaféresis para la generación de vacunas DC y el control inmunológico. Aproximadamente de 1 día a 2 semanas después de la leucaféresis, el sujeto reanudará la administración de nivolumab 3 mg/kg IV cada dos semanas con la administración de la vacuna DC por vía intradérmica (i.d.) para un total de 3 vacunas. En el momento de la tercera vacuna DC, los pacientes recibirán un preacondicionamiento en el lugar de la vacuna. Se administrará una dosis única de toxoide Td (1 unidad de floculación (Lf) en 0,4 mililitros (mL) de solución salina) en un solo lado de la ingle i.d. (como se describió anteriormente para todas las administraciones de vacunas 12-24 horas antes de la tercera vacuna DC, que siempre se administra bilateralmente en el sitio de la ingle. En la visita de la vacuna #3, antes de la administración de la vacuna #3, se tomarán medidas de eritema e induración del sitio de preacondicionamiento. Los sujetos del grupo I luego recibirán administraciones mensuales de la vacuna DC por vía intradérmica durante 5 meses o hasta la progresión (lo que ocurra primero). El total de vacunas que se administrarán será de 8 después de la cirugía, a menos que se retire al sujeto. Nivolumab continuará hasta la progresión. En la visita a la clínica después de la última vacuna (n.º 8), se extraerá sangre periférica de los sujetos para el control inmunitario antes de la infusión de nivolumab.

Plan de tratamiento del grupo II (nivolumab con vacunas DC antes de la cirugía) Después de la aleatorización, los pacientes del grupo II recibirán el cuarto ciclo de nivolumab y luego recibirán nivolumab 3 mg/kg IV junto con las vacunas DC por vía intradérmica cada 2 semanas x aproximadamente 6 semanas para un total de 3 vacunas. En el momento de la tercera vacuna DC, los pacientes recibirán un preacondicionamiento en el lugar de la vacuna. Se administrará una dosis única de toxoide Td (1 Lf en 0,4 ml de solución salina) en un solo lado de la ingle i.d. 12-24 horas antes de la tercera vacuna DC, que siempre se administra de forma bilateral en el sitio de la ingle. En la visita de la vacuna n.° 3, antes de la administración de la vacuna n.° 3, se tomarán medidas del eritema y la induración del sitio de preacondicionamiento. Luego, el sujeto se someterá a una resección quirúrgica del tumor dentro de aproximadamente 1 a 3 semanas. Aproximadamente 2-4 semanas después, se repite la leucoaféresis para la generación de vacunas DC y el control inmunológico. Aproximadamente de 1 día a 2 semanas después de la leucoféresis, el sujeto volverá a recibir nivolumab 3 mg/kg IV cada dos semanas. Cuando las vacunas DC hayan completado el procesamiento y estén disponibles para su administración, las administraciones mensuales de vacunas DC como se describe anteriormente se administrarán durante 5 meses o hasta la progresión (lo que ocurra primero). El total de vacunas que se administrarán será de 8 (3 antes y 5 después de la cirugía) a menos que se elimine el sujeto. Nivolumab continuará hasta la progresión. En la visita a la clínica después de la última vacuna (n.º 8), se extraerá sangre periférica de los sujetos para el control inmunitario antes de la infusión de nivolumab.