A BAY1436032 I. fázisú vizsgálata IDH1-mutáns fejlett szilárd daganatokban

Bevételi kritériumok:

• Férfi vagy női betegek ≥ 18 éves kor felett

• Szövettanilag igazolt szolid daganatos betegek:

  • A daganatnak tartalmaznia kell egy IDH1-R132X mutációt
  • A betegségnek értékelhetőnek kell lennie a RECIST 1.1 vagy a RANO (gliómák) szerint. Az expanziós kohorsz betegeknél legalább egy mérhető céllézióra van szükség
  • Előrehaladott rákbetegek, akik refrakterek a rendelkezésre álló standard terápiákra, intoleranciát mutattak azokkal szemben, vagy megtagadták a hozzáférést azokhoz
  • A gliomában szenvedő betegeknek legalább 12 héttel a szűrés és a kiindulási szkennelés előtt kemoradioterápiát kell végezniük
• A kezelés előtt a páciensnek formalinban fixált és paraffinba ágyazott (FFPE) tumorszövetmintát kell adnia. A mintát a betegség lefolyása során bármikor vették, és lehet az elsődleges daganatból vagy áttétből.
• A betegnek képesnek kell lennie szájon át szedni a gyógyszert, és be kell tartania a protokolleljárásokat és az ütemezett viziteket
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
• Fogamzóképes korban lévő nőknél a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 7 napon belül negatív szérum vagy vizelet terhességi tesztet kell elérni. A negatív eredményeknek rendelkezésre kell állniuk a vizsgálati gyógyszer beadása előtt. A terhességi teszteket a kezelés során rendszeresen meg kell ismételni

• A szexuálisan aktív nőknek és a reproduktív képességű férfiaknak bele kell egyezniük a rendkívül hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába. Ez a tájékoztatáson alapuló beleegyezés aláírása és a vizsgálati gyógyszer utolsó beadása utáni 3 hónap közötti időszakra vonatkozik. Ezeket az eljárásokat a forrásdokumentumokban kell dokumentálni. A vizsgálatot végző személy vagy egy kijelölt munkatársa tanácsot ad a páciensnek a rendkívül hatékony születésszabályozás elérésére vonatkozóan. A rendkívül hatékony fogamzásgátlás a következőket tartalmazza:

  • Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek bevett alkalmazása
  • Bizonyos intrauterin eszközök (IUD) vagy intrauterin rendszerek (IUS) elhelyezése
  • Méheltávolítás vagy a partner vazektómiája (feltéve, hogy a partner a fogamzóképes vizsgálatban részt vevő nő egyetlen szexuális partnere, és a vazectomizált partner orvosi értékelést kapott a műtét sikerességéről) Ezen kívül óvszer használata a betegek vagy partnereik számára megkövetelt
• Megértési képesség és hajlandóság az írásos beleegyező nyilatkozat aláírására. Minden vizsgálat-specifikus eljárás előtt aláírt, tájékozott beleegyezést kell szerezni, beleértve a biomarker-elemzésekhez való hozzájárulást is.
• Megfelelő véralvadás a nemzetközi normalizált arány (INR) és az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ a normálérték felső határának 1,5-szerese szerint (olyan szerrel, mint warfarinnal, heparinnal vagy rivoraxabannal véralvadásgátló kezelésben részesülő betegek vehetnek részt, feltéve, hogy nincs előzetes bizonyíték a háttérben eltérések vannak ezekben a paraméterekben). A warfarint szedő betegeknél legalább hetente szoros ellenőrzést kell végezni mindaddig, amíg az INR stabilizálódik az adagolás előtti mérés alapján, a helyi ellátási standardok szerint.

• Megfelelő csontvelő-, máj- és vesefunkciók a következő laboratóriumi követelmények alapján, amelyeket a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül kell elvégezni:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl;
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5x10^9/L;
  • Thrombocytaszám ≥ 100x10^9/L.
  • Az összbilirubin ≤ a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szerese. Csak intrahepatikus cholangiocarcinomában (IHCC) szenvedő betegeknél a teljes bilirubin ≤ 2,5-szerese a normál felső határértéknek elfogadható.
  • Az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ a normálérték felső határának 2,5-szöröse (≤ a normálérték felső határának 5-szöröse az elsődleges daganat vagy metasztatikus betegség miatt károsodott májfunkciójú betegeknél)
  • Becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) ≥ 40 ml/perc per 1,73 m^2 a Diéta módosítása a vesebetegség vizsgálati csoportjában (MDRD) képlet szerint
• Minimális várható élettartam a vizsgáló megítélése szerint 3 hónap

Kizárási kritériumok:

• Ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszerrel vagy a készítmény segédanyagaival vagy a vizsgálattal összefüggésben adott bármely szerrel szemben
• Szívbetegség a kórtörténetben, beleértve a New York Heart Association (NYHA) > II osztályú pangásos szívelégtelenséget, instabil angina (anginás tünetek nyugalmi állapotban) vagy újonnan fellépő angina (a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül), szívizominfarktus a megelőző 6 hónapon belül a belépést vagy az antiaritmiás kezelést igénylő szívritmuszavarok tanulmányozására, kivéve a béta-blokkolókat és a digoxint; kontrollálatlan koszorúér-betegség bizonyítéka (pl. angina pectoris, szívinfarktus a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül, jelentősebb regionális falmozgási rendellenességek kiindulási echokardiográfiával vagy többszörös kapuzású [MUGA] vizsgálattal). A pacemakerrel rendelkező betegek szintén kizártak
• A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 40% a szűréskor végzett echokardiográfiával vagy MUGA-vizsgálattal mérve
• Nem kontrollált magas vérnyomás, ha a szisztolés vérnyomás ≥ 160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥ 100 Hgmm, az orvosi kezelés ellenére
• Azok a betegek, akiknél a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ≥ 2 fokozatú aktív, klinikailag jelentős fertőzésük van.

• Korábbi vagy egyidejűleg fennálló rák(ok), amelyek elsődleges helyükben vagy szövettanilag különböznek az ebben a vizsgálatban értékelt ráktól, KIVÉVE:

  • Megfelelően kezelt méhnyakrák in situ, nem melanómás bőrrákok vagy felületes hólyagdaganatok (Ta és Tis)
  • Minden olyan rák, amelyet legalább 3 évvel a vizsgálatba való belépés előtt gyógyítólag kezeltek
• Korábbi kezelés specifikus krónikus toxicitása > 1, kivéve az alopecia vagy a hemoglobin ≤9,0 g/dl (vagy ≤5,6 mmol/l)
• Nagy műtét, jelentős trauma, széles területű sugárterápia vagy monoklonális antitestekkel végzett kezelés a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 4 héten belül
• Kezelés vizsgált vagy jóváhagyott rákellenes gyógyszerekkel a BAY1436032 kezelés megkezdése előtt 4 héten belül és a vizsgálat alatt (a gliomában szenvedő betegeknek legalább 12 héttel a szűrés és a kiindulási szkennelés előtt kemoradioterápiát kell végezniük; lásd a 2. felvételi kritériumot)
• Terhes nők. A nemzőképes nőknél 7 napon belül negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni
• Előzetes kezelés bármilyen, az IDH1 mutánst célzó terápiával (beleértve a BAY1436032-t is)