Autológ CD4 T-sejtek HIV-ben (C34-CXCR4)
Kísérleti tanulmány a CXCR4 N-terminálisához konjugált HR2, C34-peptidet expresszáló, lentivírus vektorral módosított autológ CD4 T-sejtek növekvő dózisának biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelésére HIV-fertőzött alanyokban
A tanulmány áttekintése
Részletes leírás
Ebben a tanulmányban egyetlen kohorsz lesz, amely olyan alanyokból áll, akiknek a HIV-replikációja jól kontrollált a HAART-on. Ezen a kohorszon belül 3 növekvő adag T-sejt-infúzió lesz. Módosított 3+3+3 dóziseszkalációs elrendezést követünk, amelyben a standard dóziseszkalációs algoritmus leáll, ha maximum 9 értékelhető alanyt vagy egy DLT-stoppontot értek el, attól függően, hogy melyik következik be előbb. Mindegyik dózisszinten három beteget kezelnek. Az 1. és 2. dózisszint esetén, ha az alanyok 0/3-ánál van dóziskorlátozó toxicitás (DLT), akkor az adagot megemelik. Ha 1/3-nál van DLT (3. vagy magasabb fokozatú váratlan, kapcsolódó nemkívánatos esemény [AE]) egy dózisszinten, akkor további 3 beteget kezelnek ezzel a dózissal, mielőtt a beteget növelnék, és ha <2/6-ban van DLT (azaz. nem figyelhető meg további DLT), majd az adagot a következő tervezett dózisszintre emelik, és a betegeket addig kezelik, amíg el nem érik a maximum 9 értékelhető alanyt. A tanulmány 5 lépésből áll:
Az 1. lépésben minden résztvevő leukaferézisen megy keresztül, hogy CD4-pozitív T-sejteket nyerjenek, amelyeket genetikailag módosítanak. Egy második leukaferézis és egy rektális biopszia biztosítja a kiindulási mintákat a HIV-tartály méretének értékeléséhez.
A 2. lépésben minden résztvevő egyetlen infúziót kap C34-CXCR4-módosított CD4+ T-sejtekből a 3 dózisszint egyikében. Az első 3 alany 0,8-1x109 transzdukált CD4+T-sejt 1. dózisszintjét kapja. Feltéve, hogy az első dózisszintnél nem észlelhető dóziskorlátozó toxicitás (DLT), a következő 3 alany a 2. dózisszinten kap infúziót 2,4-3x109 transzdukált CD4+ T-sejtből. Ha ennél a dózisnál nem fordul elő DLT, az utolsó 3 alany a 0,8-1x1010 transzdukált CD4+ T-sejt 3. dózisszintjét kapja. DLT (3. vagy magasabb fokozatú váratlan, kapcsolódó AE) esetén a toborzás szünetel a DSMB döntéséig.
3. lépés minden résztvevő részt vesz egy 16 hetes analitikai kezelés megszakításban, amely a T-sejt-infúzió után 4 héttel kezdődik.
A 3. lépés végén minden résztvevő mini-leukaferézisen és rektális biopszián esik át
4. lépés minden résztvevőnek azt tanácsolják, hogy folytassa az antiretrovirális terápiát, és addig követik, amíg a plazma HIV RNS a kimutathatósági határ alá nem csökken.
Az 5. lépésben minden résztvevő leukaferézisnek és rektális biopsziának vetik alá az infúziót követő 52. héten. A vizsgálat befejezésekor a résztvevőket felkérik, hogy vegyenek részt egy hosszú távú nyomon követési vizsgálatban, a szabályozó hatóságok előírásai szerint.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 1. korai fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Egyesült Államok, 19104
- University of Pennsylvania
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- HIV-1 fertőzés, amelyet bármely engedélyezett HIV gyorsteszttel vagy HIV enzim vagy kemilumineszcencia immunoassay (E/CIA) tesztkészlettel dokumentáltak a beiratkozás előtt bármikor, és amelyet engedélyezett Western blot vagy második antitest teszt igazolt, a kezdeti módszertől eltérő módszerrel. gyors HIV és/vagy E/CIA, vagy HIV-1 antigén, plazma HIV-1 RNS VL.
- Az alany képessége és hajlandósága tájékozott beleegyezés megadására.
- Férfiak és nők életkora ≥18 év.
- Klinikailag stabilak az első vagy a második HAART-kezelés során. Azok a változások, amelyek során a páciens HIV-vírusterhelése nem mutatható ki, nem számítanak bele az alkalmazott ART-kezelések számába, csak a virológiai kudarc miatt végrehajtott változtatások (például ha az egyén NNRTI-alapú kezelésről integráz-inhibitor-alapú kezelésre vált, miközben a HIV-vírus terhelése nem csökken kimutathatatlanok továbbra is az első kezelésükben lesznek). A helyszíni kutató arra számít, hogy a jelenlegi ART-kezelés virológiai kudarca esetén teljesen aktív alternatív ART-sémát lehet kidolgozni. A jelenlegi kezelési rend a felvételt követő 4 héten belül nem változhat. Az alanyoknak hajlandónak kell lenniük a jelenlegi antiretrovirális terápia folytatására a vizsgálat időtartama alatt, kivéve a 16 hetes analitikai kezelés megszakításának időtartamát. (MEGJEGYZÉS: a kezelés megszakításának biztonságos megkezdéséhez szükséges változtatások megengedettek).
- A ≤50 kópia/ml értékű HIV-1 RNS szűrése az FDA által jóváhagyott vizsgálattal, amelyet bármely, CLIA vagy azzal egyenértékű tanúsítvánnyal rendelkező laboratórium végez a beiratkozást megelőző 30 napon belül.
HIV-1 RNS ≤50 kópia/ml FDA által jóváhagyott vizsgálattal legalább 24 hétig a felvétel előtt, amelyet bármely olyan laboratórium végez, amely rendelkezik CLIA tanúsítvánnyal vagy azzal egyenértékű tanúsítvánnyal.
- MEGJEGYZÉS: A HIV-RNS-t legalább egyszer meg kell mérni az elmúlt 24 hétben, és legalább 3 nappal a szűrővizsgálat előtt. A >50 és <400 kópia/mL közötti egyszeri meghatározások (azaz blip-ek) megengedettek mindaddig, amíg az előző és az azt követő meghatározások ≤50 kópia/ml értékkel rendelkeznek. A szűrési érték az utólagos meghatározásként szolgálhat ≤50 kópia/mL egy csúszást követően
- MEGJEGYZÉS: Azok az alanyok, akik részt vettek más ATI-t használó vizsgálatokban, engedélyezve vannak, mivel a megszakítás során kimutatható vírus nem jelent virológiai kudarcot. Ezeknek az alanyoknak legalább 24 hetes VL 50 kópia/ml-nél kisebbnek kell lenniük.
- A CD4+ T-sejtszám szűrése ≥450 sejt/mm3 a beiratkozást követő 30 napon belül.
- Az ART a legalacsonyabb CD4+ ≥200 sejt/mm3 értékkel kezdődött.
A beiratkozást megelőző 30 napon belül a következő laboratóriumi értékek, amelyek megfelelnek a következő kritériumoknak:
- Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1000 sejt/mm3
- Hemoglobin: ≥10,0 (férfiak); ≥9,5 (nőstények) g/dl
- Thrombocytaszám: 100 000/mm3
- Számított kreatinin-clearance ≥50 ml/perc, a Cockcroft-Gault egyenlet alapján becsülve
- Alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,0 x ULN
- Negatív HBsAg a beiratkozást megelőző 6 hónapon belül.
- Negatív HCV szerológia, vagy ha pozitív, negatív HCV RNS a beiratkozást megelőző 6 hónapon belül
- Megfelelő vénás hozzáférés, és nincs más ellenjavallat a leukaferézishez.
- Legyen 70 vagy magasabb Karnofsky teljesítménypontszáma.
- Az antiretrovirális kezelés megkezdése előtt rögzítse a vírusterhelés alapértékét
Kizárási kritériumok:
- Akut vagy krónikus hepatitis B vagy hepatitis C fertőzés
- Jelenlegi vagy korábbi AIDS diagnózis.
- Rák vagy rosszindulatú daganat a kórelőzményében, kivéve a sikeresen kezelt bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinómát
Aktív vagy instabil szívbetegségre vagy hemodinamikai instabilitásra utaló anamnézis vagy a fizikális vizsgálat bármely jele.
- MEGJEGYZÉS: Azok az alanyok, akiknek a kórelőzményében szívbetegség szerepel, orvos jóváhagyásával vehetnek részt.
- A kórtörténet vagy a fizikális vizsgálat bármely jellemzője, amely vérzéses diatézist jelez
Korábban bármilyen HIV kísérleti vakcinával kezelték a beiratkozást megelőző 6 hónapon belül, vagy bármilyen korábbi génterápiát alkalmaztak integráló vektorral.
- MEGJEGYZÉS: A HIV-vakcina-vizsgálatban placebóval kezelt alanyok nem zárhatók ki, ha dokumentálják, hogy placebót kaptak.
Krónikus szisztémás kortikoszteroidok, hidroxi-karbamid vagy immunmoduláló szerek (pl. interleukin-2, interferon-alfa vagy gamma, granulocita telep-stimuláló faktorok stb.) alkalmazása a beiratkozást megelőző 30 napon belül.
- MEGJEGYZÉS: Az inhalációs szteroidok közelmúltbeli vagy jelenlegi alkalmazása nem kizáró ok. Ha az alanyoknak egy rövid orális kortikoszteroid kúrát írnak fel, az alkalmazást 7 napnál rövidebbre kell korlátozni. A szteroidok használatát az aferézis és az immunrendszer vizsgálata előtti vérvétel előtt nem szabad javasolni, mivel az befolyásolja a fehérvérsejtek működését.
- Szoptató, terhes, vagy nem hajlandó elfogadható fogamzásgátlási módszereket alkalmazni.
- Aszpirin, dipiridamol, warfarin vagy bármely más olyan gyógyszer várható alkalmazása, amely valószínűleg befolyásolja a thrombocyta funkciót vagy a véralvadás egyéb vonatkozásait a leukaferézist megelőző 2 hetes időszakban
- Aktív kábítószer- vagy alkoholfogyasztás vagy függőség, amely a helyszíni kutató véleménye szerint akadályozná a vizsgálati követelmények betartását.
- Súlyos betegség, amely szisztémás kezelést és/vagy kórházi kezelést igényel a beiratkozást megelőző 30 napon belül
- Az LFT-k, bilirubin és szérum kreatinin HAART-kezelés miatti tünetmentes kiindulási szérumkémiai emelkedése nem kizáró ok, ha a vizsgáló véleménye szerint az eltérések nem intrinsic hepatorenalis betegségnek tulajdoníthatók. Az ilyen alapvonal-emelkedésnek a HAART-nak kell lennie.
Az oltás átvétele a beiratkozást megelőző 30 napon belül.
- MEGJEGYZÉS: Javasoljuk, hogy a vizsgálatba bevont alanyok rutin oltásukat (hepatitis A, hepatitis B, pneumococcus és tetanusz diftéria emlékeztető oltás) legalább 30 nappal a beiratkozás előtt elvégezzék.
- Ha allergiás vagy túlérzékeny a vizsgálati termék segédanyagaira (humán szérumalbumin, DMSO és Dextran 40).
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Egyéb
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: 1. dózisszint:
Autológ CD4 T-Cells0,8-1x10^9
transzdukált CD4+T-sejtek egyetlen dózisban IV
|
minden résztvevő egyetlen infúziót kap C34-CXCR4-módosított CD4+ T-sejtekből a 3 dózisszint valamelyikében.
Az első 3 alany 0,8-1x109 transzdukált CD4+T-sejt 1. dózisszintjét kapja.
Feltéve, hogy az első dózisszintnél nem észlelhető dóziskorlátozó toxicitás (DLT), a következő 3 alany a 2. dózisszinten kap infúziót 2,4-3x109 transzdukált CD4+ T-sejtből.
Ha ennél a dózisnál nem fordul elő DLT, az utolsó 3 alany a 0,8-1x1010 transzdukált CD4+ T-sejt 3. dózisszintjét kapja.
DLT (3. vagy magasabb fokozatú váratlan, kapcsolódó AE) esetén a toborzás szünetel a DSMB döntéséig
|
|
Aktív összehasonlító: 2. dózisszint
Autológ CD4 T-sejtek 2,4-3x10^9 transzdukált CD4+ T-sejt intravénás beadása egyetlen dózisban
|
minden résztvevő egyetlen infúziót kap C34-CXCR4-módosított CD4+ T-sejtekből a 3 dózisszint valamelyikében.
Az első 3 alany 0,8-1x109 transzdukált CD4+T-sejt 1. dózisszintjét kapja.
Feltéve, hogy az első dózisszintnél nem észlelhető dóziskorlátozó toxicitás (DLT), a következő 3 alany a 2. dózisszinten kap infúziót 2,4-3x109 transzdukált CD4+ T-sejtből.
Ha ennél a dózisnál nem fordul elő DLT, az utolsó 3 alany a 0,8-1x1010 transzdukált CD4+ T-sejt 3. dózisszintjét kapja.
DLT (3. vagy magasabb fokozatú váratlan, kapcsolódó AE) esetén a toborzás szünetel a DSMB döntéséig
|
|
Aktív összehasonlító: 3. dózisszint
Autológ CD4 T-sejtek 0,8-1x10^10 transzdukált CD4+ T-sejt, intravénás beadás egyszeri dózisban
|
minden résztvevő egyetlen infúziót kap C34-CXCR4-módosított CD4+ T-sejtekből a 3 dózisszint valamelyikében.
Az első 3 alany 0,8-1x109 transzdukált CD4+T-sejt 1. dózisszintjét kapja.
Feltéve, hogy az első dózisszintnél nem észlelhető dóziskorlátozó toxicitás (DLT), a következő 3 alany a 2. dózisszinten kap infúziót 2,4-3x109 transzdukált CD4+ T-sejtből.
Ha ennél a dózisnál nem fordul elő DLT, az utolsó 3 alany a 0,8-1x1010 transzdukált CD4+ T-sejt 3. dózisszintjét kapja.
DLT (3. vagy magasabb fokozatú váratlan, kapcsolódó AE) esetén a toborzás szünetel a DSMB döntéséig
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményekben szenvedő alanyok száma
Időkeret: egy év
|
a DAIDS AE osztályozási táblázata, 2014. november 2.0
|
egy év
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Időkeret |
|---|---|
|
Hasonlítsa össze a dúsított módosított sejtek százalékos arányát C34-CXCR4 Modifiec T-sejtek
Időkeret: 2 héttel az infúzió után, az ARV újraindítása előtt, 12., 16. és 20. hét
|
2 héttel az infúzió után, az ARV újraindítása előtt, 12., 16. és 20. hét
|
|
Hasonlítsa össze a CD4-szám közötti változást
Időkeret: Kiindulási állapot, 2. hét az infúzió után, az ARV megkezdése előtt, 12., 16. és 20. hét
|
Kiindulási állapot, 2. hét az infúzió után, az ARV megkezdése előtt, 12., 16. és 20. hét
|
|
Hasonlítsa össze a Vírus Set Point Log 10 HIV RNS szintjét
Időkeret: 2. hét az infúzió után, az ARV megkezdése előtt, 12., 16., 20. hét
|
2. hét az infúzió után, az ARV megkezdése előtt, 12., 16., 20. hét
|
|
A sejtközvetített válasz (immunogenitás) értékelése áramlási citometria segítségével
Időkeret: alapvonal 1 évig
|
alapvonal 1 évig
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Pablo Tebas, MD, University of Pennaylvania
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 826035
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .