Tanulmány az RO7062931 biztonságosságának, tolerálhatóságának, farmakokinetikájának és farmakodinamikájának értékelésére egészséges önkénteseken és krónikus hepatitis B-ben szenvedő alanyokon

Bevételi kritériumok:

CSAK EGÉSZSÉGES ÖNKÉNTESEKNEK – 1. RÉSZ –

• A testtömeg-index (BMI) 18-30 kg/m2 között van, és a testtömeg legalább 50 kg.
• A nőknek nem fogamzóképesnek kell lenniük. Egy nő fogamzóképesnek minősül, ha posztmenarchealis, de nem érte el a menopauza utáni állapotot, és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek és/vagy méh eltávolítása).
• A férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy absztinensek maradnak (tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől), vagy fogamzásgátlást alkalmazzanak a kezelés alatt és az utolsó adag után 105 napig, és el kell fogadniuk, hogy tartózkodnak a spermiumok adományozásától.
• Nemdohányzó (sem dohányt tartalmazó termékek) az 1. napon történő adagolás előtt legalább 90 napig, és vállalja, hogy nem dohányzik a vizsgálat alatt.

CSAK CHB RÉSZTVEVŐK SZÁMÁRA – 2a és 2b RÉSZ:

• A BMI 18 és 32 kg/m2 között van.
• Krónikus hepatitis B (HBV) fertőzés.
• Pozitív HBsAg-teszt több mint 6 hónapig a randomizálás előtt, és a HBsAg-titer ≥ 10^3 NE/mL a szűréskor.
• Entecavir-, tenofovir-, adefovir- vagy telbivudin-kezelésben részesült legalább 6 hónapig a randomizálás előtt, és a vizsgálat során stabil kezelésben marad.
• HBV dezoxiribonukleinsav (DNS) ≤ 90 NE/mL legalább a megelőző 6 hónapban.
• Szűrő laboratóriumi értékek (hematológia, kémia, vizeletvizsgálat), amelyeket az első vizsgálati kezelés előtt legfeljebb 56 nappal kaptak a normál tartományon belül.
• Májbiopszia, fibroscan® vagy azzal egyenértékű vizsgálat, amelyet az elmúlt 6 hónapban végeztek, amely krónikus HBV-fertőzéssel összefüggő májbetegséget igazolt áthidaló fibrózis vagy cirrhosis jele nélkül
• A nőknek nem fogamzóképesnek kell lenniük. Egy nő fogamzóképesnek minősül, ha posztmenarchealis, de nem érte el a menopauza utáni állapotot, és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek és/vagy méh eltávolítása).
• A férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy absztinensek maradnak (tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől), vagy fogamzásgátlást alkalmazzanak a kezelés alatt és az utolsó adag után 105 napig, és el kell fogadniuk, hogy tartózkodnak a spermiumok adományozásától.

CSAK CHB RÉSZTVEVŐK SZÁMÁRA - 2c. RÉSZ

• BMI 18 és 32 kg/m2 között van
• CHB fertőzés (HBsAg-pozitív legalább 6 hónapig)
• NUC-szuppresszált CHB résztvevők esetében: legalább 12 hónapig egyetlen NUC-kezelésben kell részesülniük, és a szűrés előtt legalább 3 hónapig ugyanazt a NUC-terápiát kellett alkalmazniuk; HBV DNS <alsó mennyiségi meghatározási határ (LLOQ) a szűréskor és a szűrést megelőző 6 hónapban (legalább egy mérésnek >30 nappal a szűrés előtt kell történnie); alanin-aminotranszferáz (ALT) </=a normálérték felső határának (ULN) kétszerese több mint 6 hónapig a szűrés előtt, és a szűrés megerősítette; összbilirubinszint a normál tartományon belül volt a szűréskor, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket
• Kezelésben nem részesült és immunaktív résztvevők esetében: HBV DNS a szűréskor >/=2x10^4 NE/mL HBeAg pozitív résztvevők esetén vagy >/=2x10^3 NE/mL HBeAg negatív résztvevők esetén; emelkedett szérum ALT>2 ULN </=5-re, 2 érték 6 hónapon belül, amelyek közül legalább az egyik a szűréskor van, és amelyek között legalább 14 nap van; összbilirubin a normál tartományon belül, kivéve a Gilbert-szindrómás résztvevőket
• Szűrő laboratóriumi értékek (hematológia, kémia, vizelet), amelyeket legfeljebb 28 nappal az első vizsgálati kezelés előtt kaptak a normál tartományon belül
• Májbiopszia, fibroscan vagy azzal egyenértékű vizsgálat, amelyet az elmúlt 6 hónapban végeztek, amely krónikus HBV fertőzésnek megfelelő májbetegséget igazolt áthidaló fibrózis vagy cirrhosis bizonyítéka nélkül
• A nőknek nem fogamzóképesnek kell lenniük
• A férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy absztinensek maradnak, vagy fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, és el kell fogadniuk, hogy tartózkodnak a spermaadástól

Kizárási kritériumok:

CSAK EGÉSZSÉGES ÖNKÉNTESEKNEK – 1. RÉSZ:

• Kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés vagy függőség a kórtörténetében az előző 6 hónapban.
• Pozitív vizelet gyógyszer és alkohol szűrés vagy pozitív kotinin teszt a szűréskor vagy -1. napon.
• Pozitív eredmény hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV) vagy humán immunhiány vírus (HIV) 1 és 2 esetén.
• Megerősített vérnyomás vagy nyugalmi pulzusszám az elfogadott tartományokon kívül.
• Részvétel vizsgálati gyógyszer- vagy eszközvizsgálatban a szűrést megelőző 90 napon belül.
• 500 ml feletti véradás a szűrést megelőző három hónapon belül.
• Bármilyen súlyos betegség a szűrővizsgálatot megelőző egy hónapon belül, vagy bármilyen lázas betegség a szűrővizsgálatot megelőző két héten belül.
• Napi átlagosan több mint 2 standard ital alkoholfogyasztása.

CSAK CHB RÉSZTVEVŐK SZÁMÁRA – 2a és 2b RÉSZ:

• Nyelőcsővarixból származó vérzés anamnézisében vagy egyéb bizonyítékaiban.
• Dekompenzált májbetegség.
• Hepatocellularis karcinóma vagy alfa-fetoprotein (AFP) anamnézisében vagy annak gyanúja ≥ 13 ng/ml a szűréskor
• A HBV-fertőzéstől eltérő krónikus májbetegséggel kapcsolatos egészségügyi állapot anamnézisében vagy egyéb bizonyítékaiban.
• Dokumentált anamnézis vagy egyéb bizonyíték metabolikus májbetegségre a randomizálást követő egy éven belül, vagy dokumentált hepatitis D vírusfertőzés anamnézisében.
• Pozitív hepatitis A (IgM anti-HAV), hepatitis C vagy HIV teszt.
• Szervátültetés.
• Jelentős akut fertőzés vagy bármely más klinikailag jelentős betegség a randomizálást követő 2 héten belül.
• Rendellenes veseműködés.
• Részvétel egy vizsgálati gyógyszer- vagy eszközvizsgálatban a randomizálást megelőző 30 napon belül.
• 500 ml feletti véradás vagy vérveszteség a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül.
• Bármely vérkészítmény beadása a randomizálást követő 3 hónapon belül.
• Alkohollal való visszaélés előzményei vagy bizonyítékai (átlagosan napi 2-nél több szokásos ital fogyasztása).

CSAK CHB RÉSZTVEVŐK SZÁMÁRA - 2c. RÉSZ

• Nyelőcsővarixból származó vérzés anamnézisében vagy egyéb bizonyítékaiban
• Májcirrózis vagy dekompenzált májbetegség bizonyítéka
• A következő laboratóriumi eltérések közül egy vagy több a szűréskor: Teljes szérumbilirubin > ULN (kivéve a Gilbert-kórban szenvedőket); nemzetközi normalizált arány (INR) > 1,1 ULN; szérum albumin < 3,5 g/dl; AFP >13 ng/ml; pozitív eredmények anti-mitokondriális antitestekre (AMA > 1:80), antinukleáris antitestekre (ANA > 1:80), simaizom elleni antitestekre (ASMA > 1:40), tiroperoxidáz elleni antitestekre (a-TPO), anti-thyreoglobulin vagy anti-thrombocyta antitestek; pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) a normál tartományon kívül; vérlemezkeszám <100 000 sejt/mm^3; hemoglobin <12 g/dl (nőstények) vagy <13 g/dl (férfiak); fehérvérsejtszám <2500 sejt/mm^3; és neutrofilszám <1500 sejt/mm^3
• A HBV-fertőzéstől eltérő krónikus májbetegséggel kapcsolatos egészségügyi állapot anamnézisében vagy egyéb bizonyítékaiban
• A kórelőzményben szereplő pajzsmirigy-betegség, amelyet az előírt gyógyszerekkel vagy klinikailag jelentős kóros pajzsmirigyfunkciós tesztekkel rosszul kontrollált
• A metabolikus májbetegség dokumentált anamnézise vagy egyéb bizonyítéka a randomizálást követő egy éven belül
• Pozitív hepatitis A, hepatitis C vagy HIV teszt
• A szervátültetés története
• Részvétel vizsgálati gyógyszer- vagy eszközvizsgálatban a szűrést megelőző 30 napon belül, vagy a szűrést megelőző 6 hónapon belül a HBV vizsgálati szerrel végzett korábbi kezelés
• Jelentős akut fertőzés vagy bármely más klinikailag jelentős betegség a randomizálást követő 2 héten belül
• Kóros veseműködés, beleértve a szérum kreatinin > ULN értékét vagy a számított kreatinin clearance < 70 ml/perc
• 500 ml-nél nagyobb véradás vagy vérvesztés a randomizálást megelőző 3 hónapon belül
• Bármely vérkészítmény beadása a randomizálást megelőző 3 hónapon belül
• Alkohollal és/vagy kábítószerrel való visszaélés története