Studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky a farmakodynamiky RO7062931 u zdravých dobrovolníků a subjektů s chronickou hepatitidou B

Kritéria pro zařazení:

POUZE PRO ZDRAVÉ DOBROVOLNÍKY - ČÁST 1 -

• Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18 až 30 kg/m2 včetně a tělesnou hmotností alespoň 50 kg.
• Ženy by měly mít neplodnost. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je po menarcheu, ale nedosáhla postmenopauzálního stavu a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy).
• Muži musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční opatření během léčby a až 105 dnů po poslední dávce, a souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu.
• Nekuřák (ani výrobky obsahující tabák) po dobu alespoň 90 dnů před podáním dávky v den 1 a souhlasí s tím, že zůstane během studie nekuřákem.

POUZE PRO ÚČASTNÍKY CHB – ČÁSTI 2a a 2b:

• BMI mezi 18 až 32 kg/m2 včetně.
• Chronická infekce hepatitidy B (HBV).
• Pozitivní test na HBsAg déle než 6 měsíců před randomizací a titr HBsAg ≥ 10^3 IU/ml při screeningu.
• Na léčbě entekavirem, tenofovirem, adefovirem nebo telbivudinem po dobu nejméně 6 měsíců před randomizací a během studie zůstane na stabilní léčbě.
• HBV deoxyribonukleová kyselina (DNA) ≤ 90 IU/ml po dobu alespoň 6 předchozích měsíců.
• Screeningové laboratorní hodnoty (hematologie, chemie, analýza moči) získané do 56 dnů před první léčbou ve studii v normálním rozmezí.
• Biopsie jater, fibroscan® nebo ekvivalentní test získaný během posledních 6 měsíců prokazující onemocnění jater konzistentní s chronickou infekcí HBV bez důkazů přemosťující fibrózy nebo cirhózy
• Ženy by měly mít neplodnost. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je po menarcheu, ale nedosáhla postmenopauzálního stavu a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy).
• Muži musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční opatření během léčby a až 105 dnů po poslední dávce, a souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu.

POUZE PRO ÚČASTNÍKY CHB - ČÁST 2c

• BMI mezi 18 až 32 kg/m2 včetně
• infekce CHB (HBsAg-pozitivní po dobu nejméně 6 měsíců)
• Pro účastníky CHB s potlačenou NUC: Musí být léčeni jedním NUC po dobu alespoň 12 měsíců a musí být na stejné terapii NUC alespoň 3 měsíce před screeningem; HBV DNA <spodní mez kvantifikace (LLOQ) při screeningu a během 6 měsíců před screeningem (alespoň jedno měření musí být >30 dní před screeningem); alaninaminotransferáza (ALT) </=2x horní hranice normálu (ULN) po dobu >6 měsíců před screeningem a potvrzena při screeningu; celkový bilirubin v normálním rozmezí při screeningu, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem
• Pro dosud neléčené a imunitně aktivní účastníky: HBV DNA při screeningu >/=2x10^4 IU/ml pro HBeAg pozitivní účastníky nebo >/=2x10^3 IU/ml pro HBeAg negativní účastníky; zvýšené hodnoty sérové ​​ALT>2 ULN na </=5,2 hodnoty během 6 měsíců, z nichž alespoň jedna je ve screeningu a mezi nimiž je odstup alespoň 14 dnů; celkový bilirubin v normálním rozmezí s výjimkou účastníků s Gilbertovým syndromem
• Screeningové laboratorní hodnoty (hematologie, chemie, analýza moči) získané do 28 dnů před první léčbou ve studii v normálním rozmezí
• Biopsie jater, fibroscan nebo ekvivalentní test získaný během posledních 6 měsíců prokazující onemocnění jater konzistentní s chronickou infekcí HBV bez známek přemosťující fibrózy nebo cirhózy
• Ženy by měly mít neplodnost
• Muži musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinovat nebo budou používat antikoncepci, a souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu

Kritéria vyloučení:

POUZE PRO ZDRAVÉ DOBROVOLNÍKY - ČÁST 1:

• Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu nebo závislost v předchozích 6 měsících.
• Pozitivní screening na drogy a alkohol v moči nebo pozitivní kotininový test při screeningu nebo v den -1.
• Pozitivní výsledek na hepatitidu B (HBV), hepatitidu C (HCV) nebo virus lidské imunodeficience (HIV) 1 a 2.
• Potvrzený krevní tlak nebo klidová tepová frekvence mimo povolené rozsahy.
• Účast ve studii zkoumaného léku nebo zařízení během 90 dnů před screeningem.
• Darování krve nad 500 ml během tří měsíců před screeningem.
• Jakékoli závažné onemocnění během jednoho měsíce nebo jakékoli horečnaté onemocnění během dvou týdnů před screeningovou návštěvou.
• Průměrná konzumace alkoholu více než 2 standardních nápojů denně.

POUZE PRO ÚČASTNÍKY CHB – ČÁSTI 2a a 2b:

• Anamnéza nebo jiný důkaz krvácení z jícnových varixů.
• Dekompenzované onemocnění jater.
• Anamnéza nebo podezření na hepatocelulární karcinom nebo alfa fetoprotein (AFP) ≥ 13 ng/ml při screeningu
• Anamnéza nebo jiný důkaz zdravotního stavu spojeného s chronickým onemocněním jater jiným než je infekce HBV.
• Zdokumentovaná anamnéza nebo jiný důkaz metabolického onemocnění jater do jednoho roku od randomizace nebo zdokumentovaná anamnéza infekce virem hepatitidy D.
• Pozitivní test na hepatitidu A (IgM anti-HAV), hepatitidu C nebo HIV.
• Transplantace orgánů.
• Významná akutní infekce nebo jakékoli jiné klinicky významné onemocnění do 2 týdnů od randomizace.
• Abnormální funkce ledvin.
• Účast ve studii zkoumaného léku nebo zařízení během 30 dnů před randomizací.
• Darování nebo ztráta krve nad 500 ml během 3 měsíců před zahájením studijní medikace.
• Podání jakéhokoli krevního produktu do 3 měsíců od randomizace.
• Anamnéza nebo důkaz o zneužívání alkoholu (konzumace více než 2 standardních nápojů denně v průměru).

POUZE PRO ÚČASTNÍKY CHB - ČÁST 2c

• Anamnéza nebo jiný důkaz krvácení z jícnových varixů
• Důkaz jaterní cirhózy nebo dekompenzovaného onemocnění jater
• Jedna nebo více z následujících laboratorních abnormalit při screeningu: Celkový sérový bilirubin > ULN (kromě účastníků s Gilbertovou chorobou); mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 1,1 ULN; sérový albumin < 3,5 g/dl; AFP >13 ng/ml; pozitivní výsledky na antimitochondriální protilátky (AMA > 1:80), antinukleární protilátky (ANA > 1:80), protilátky proti hladkému svalstvu (ASMA > 1:40), protilátky proti tyreoperoxidáze (a-TPO), anti-tyreoglobulin nebo protilátky proti krevním destičkám; hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) mimo normální rozmezí; počet krevních destiček <100 000 buněk/mm^3; hemoglobin <12 g/dl (ženy) nebo <13 g/dl (muži); počet bílých krvinek <2500 buněk/mm^3; a počet neutrofilů <1500 buněk/mm^3
• Anamnéza nebo jiný důkaz zdravotního stavu spojeného s chronickým onemocněním jater jiným než je infekce HBV
• Anamnéza onemocnění štítné žlázy špatně kontrolovaná předepsanými léky nebo klinicky relevantními abnormálními testy funkce štítné žlázy
• Zdokumentovaná anamnéza nebo jiný důkaz metabolického onemocnění jater do jednoho roku od randomizace
• Pozitivní test na hepatitidu A, hepatitidu C nebo HIV
• Historie transplantace orgánů
• Účast ve studii zkoumaného léku nebo zařízení během 30 dnů před screeningem nebo předchozí léčba zkoumaným činidlem pro HBV během 6 měsíců před screeningem
• Významná akutní infekce nebo jakékoli jiné klinicky významné onemocnění do 2 týdnů od randomizace
• Abnormální funkce ledvin, včetně sérového kreatininu > ULN nebo vypočtené clearance kreatininu < 70 ml/min
• Darování nebo ztráta krve nad 500 ml během 3 měsíců před randomizací
• Podávání jakéhokoli krevního produktu během 3 měsíců před randomizací
• Anamnéza zneužívání alkoholu a/nebo zneužívání drog