Un estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética y farmacodinámica de RO7062931 en voluntarios sanos y sujetos con hepatitis B crónica

Criterios de inclusión:

SOLO PARA VOLUNTARIOS SALUDABLES - PARTE 1 -

• Un índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 30 kg/m2 inclusive y un peso corporal de al menos 50 kg.
• Las mujeres deben estar en edad fértil. Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica pero no ha alcanzado un estado posmenopáusico y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero).
• Los hombres deben aceptar permanecer abstinentes (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas durante el tratamiento y hasta 105 días después de la última dosis, y aceptar abstenerse de donar esperma.
• No fumador (ni productos que contengan tabaco) durante al menos 90 días antes de la dosificación del Día 1 y acepta permanecer como no fumador durante el estudio.

SOLO PARA PARTICIPANTES DE CHB - PARTES 2a y 2b:

• Un IMC entre 18 y 32 kg/m2 inclusive.
• Infección crónica por hepatitis B (VHB).
• Prueba positiva de HBsAg durante más de 6 meses antes de la aleatorización y título de HBsAg ≥ 10^3 UI/mL en la selección.
• En tratamiento con entecavir, tenofovir, adefovir o telbivudina durante al menos 6 meses antes de la aleatorización y permanecerá en tratamiento estable durante el estudio.
• Ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB ≤ 90 UI/mL durante al menos los 6 meses anteriores.
• Valores de laboratorio de detección (hematología, química, análisis de orina) obtenidos hasta 56 días antes del primer tratamiento del estudio dentro de los rangos normales.
• Biopsia hepática, fibroscan® o prueba equivalente obtenida en los últimos 6 meses que demuestre enfermedad hepática compatible con infección crónica por VHB sin evidencia de fibrosis en puente o cirrosis
• Las mujeres deben estar en edad fértil. Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica pero no ha alcanzado un estado posmenopáusico y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero).
• Los hombres deben aceptar permanecer abstinentes (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas durante el tratamiento y hasta 105 días después de la última dosis, y aceptar abstenerse de donar esperma.

SOLO PARA PARTICIPANTES DE CHB - PARTE 2c

• IMC entre 18 y 32 kg/m2 inclusive
• Infección por CHB (HBsAg positivo durante al menos 6 meses)
• Para participantes de CHB con supresión de NUC: deben haber sido tratados con un solo NUC durante al menos 12 meses y haber recibido la misma terapia con NUC durante al menos 3 meses antes de la selección; ADN del VHB <límite inferior de cuantificación (LLOQ) en la selección y en los 6 meses anteriores a la selección (al menos una medición debe ser >30 días antes de la selección); alanina aminotransferasa (ALT) </=2 veces el límite superior normal (ULN) durante >6 meses antes de la selección y confirmado en la selección; bilirrubina total dentro del rango normal en la selección, excepto en pacientes con síndrome de Gilbert
• Para participantes sin tratamiento previo e inmunoactivos: ADN del VHB en la selección >/=2x10^4 UI/mL para participantes HBeAg positivos, o >/=2x10^3 UI/mL para participantes HBeAg negativos; ALT sérica elevada >2 ULN a </=5, 2 valores dentro de los 6 meses, al menos uno de los cuales se encuentra en la selección y con al menos 14 días de diferencia; bilirrubina total dentro del rango normal excepto para los participantes con síndrome de Gilbert
• Valores de laboratorio de detección (hematología, química, análisis de orina) obtenidos hasta 28 días antes del primer tratamiento del estudio dentro de los rangos normales
• Biopsia hepática, fibroscan o prueba equivalente obtenida en los últimos 6 meses que demuestre enfermedad hepática compatible con infección crónica por VHB sin evidencia de fibrosis en puente o cirrosis
• Las mujeres deben estar en edad fértil
• Los hombres deben aceptar permanecer abstinentes o usar métodos anticonceptivos, y aceptar abstenerse de donar esperma.

Criterio de exclusión:

SOLO PARA VOLUNTARIOS SALUDABLES - PARTE 1:

• Antecedentes de abuso o dependencia de drogas o alcohol en los últimos 6 meses.
• Examen de drogas y alcohol en orina positivo o prueba de cotinina positiva en el examen o el día -1.
• Resultado positivo en hepatitis B (VHB), hepatitis C (VHC) o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1 y 2.
• Presión arterial confirmada o frecuencia del pulso en reposo fuera de los rangos aceptados.
• Participación en un estudio de dispositivo o fármaco en investigación dentro de los 90 días anteriores a la selección.
• Donación de sangre superior a 500 ml en los tres meses anteriores a la selección.
• Cualquier enfermedad grave dentro del mes o cualquier enfermedad febril dentro de las dos semanas anteriores a la visita de selección.
• Consumo de alcohol de más de 2 bebidas estándar por día en promedio.

SOLO PARA PARTICIPANTES DE CHB - PARTES 2a y 2b:

• Antecedentes u otra evidencia de sangrado por várices esofágicas.
• Enfermedad hepática descompensada.
• Antecedentes o sospecha de carcinoma hepatocelular o alfafetoproteína (AFP) ≥ 13 ng/ml en la selección
• Antecedentes u otra evidencia de una afección médica asociada con una enfermedad hepática crónica distinta de la infección por VHB.
• Antecedentes documentados u otra evidencia de enfermedad hepática metabólica dentro del año posterior a la aleatorización o antecedentes documentados de infección por el virus de la hepatitis D.
• Prueba positiva para hepatitis A (IgM anti-HAV), hepatitis C o VIH.
• Transplante de organo.
• Infección aguda significativa o cualquier otra enfermedad clínicamente significativa dentro de las 2 semanas posteriores a la aleatorización.
• Función renal anormal.
• Participación en un estudio de dispositivo o fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización.
• Donación o pérdida de sangre superior a 500 ml en los 3 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio.
• Administración de cualquier producto sanguíneo dentro de los 3 meses posteriores a la aleatorización.
• Antecedentes o evidencia de abuso de alcohol (consumo de más de 2 tragos estándar por día en promedio).

SOLO PARA PARTICIPANTES DE CHB - PARTE 2c

• Antecedentes u otra evidencia de sangrado por várices esofágicas
• Evidencia de cirrosis hepática o enfermedad hepática descompensada
• Una o más de las siguientes anomalías de laboratorio en la selección: Bilirrubina sérica total > ULN (excepto para participantes con enfermedad de Gilbert); razón internacional normalizada (INR) > 1,1 LSN; albúmina sérica < 3,5 g/dL; AFP >13 ng/mL; resultados positivos para anticuerpos antimitocondriales (AMA > 1:80), anticuerpos antinucleares (ANA > 1:80), anticuerpos antimúsculo liso (ASMA > 1:40), anticuerpos anti-tiroperoxidasa (a-TPO), anticuerpos antitiroglobulina o antiplaquetarios; hormona estimulante de la tiroides (TSH) fuera del rango normal; recuento de plaquetas <100 000 células/mm^3; hemoglobina <12 g/dL (mujeres) o <13 g/dL (hombres); recuento de glóbulos blancos <2500 células/mm^3; y recuento de neutrófilos <1500 células/mm^3
• Antecedentes u otra evidencia de una afección médica asociada con una enfermedad hepática crónica distinta de la infección por VHB
• Antecedentes de enfermedad tiroidea mal controlada con medicamentos prescritos o pruebas de función tiroidea anormales clínicamente relevantes
• Antecedentes documentados u otra evidencia de enfermedad hepática metabólica dentro del año posterior a la aleatorización
• Prueba positiva para hepatitis A, hepatitis C o VIH
• Historia del trasplante de órganos.
• Participación en un estudio de dispositivo o fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores a la selección o tratamiento previo con un agente en investigación para el VHB dentro de los 6 meses anteriores a la selección
• Infección aguda significativa o cualquier otra enfermedad clínicamente significativa dentro de las 2 semanas posteriores a la aleatorización
• Función renal anormal, que incluye creatinina sérica > LSN o aclaramiento de creatinina calculado < 70 ml/min
• Donación o pérdida de sangre superior a 500 ml en los 3 meses anteriores a la aleatorización
• Administración de cualquier hemoderivado en los 3 meses anteriores a la aleatorización
• Antecedentes de abuso de alcohol y/o abuso de drogas