Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica e la farmacodinamica di RO7062931 in volontari sani e soggetti con epatite cronica B

Criterio di inclusione:

SOLO PER VOLONTARI SANI - PARTE 1 -

• Un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 30 kg/m2 inclusi e un peso corporeo di almeno 50 kg.
• Le donne dovrebbero essere in età fertile. Una donna è considerata in età fertile se è post-menarca ma non ha raggiunto uno stato post-menopausa e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione delle ovaie e/o dell'utero).
• Gli uomini devono accettare di rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive durante il trattamento e fino a 105 giorni dopo l'ultima dose, e accettare di astenersi dalla donazione di sperma.
• Non fumatore (né prodotti contenenti tabacco) per almeno 90 giorni prima della somministrazione del giorno 1 e accetta di rimanere non fumatore durante lo studio.

SOLO PER PARTECIPANTI CHB - PARTE 2a e 2b:

• Un BMI compreso tra 18 e 32 kg/m2 inclusi.
• Infezione da epatite cronica B (HBV).
• Test positivo per HBsAg per più di 6 mesi prima della randomizzazione e titolo HBsAg ≥ 10^3 IU/mL allo screening.
• In trattamento con entecavir, tenofovir, adefovir o telbivudina per almeno 6 mesi prima della randomizzazione e rimarrà in trattamento stabile durante lo studio.
• HBV acido desossiribonucleico (DNA) ≤ 90 UI/mL per almeno i 6 mesi precedenti.
• Valori di laboratorio di screening (ematologia, chimica, analisi delle urine) ottenuti fino a 56 giorni prima del primo trattamento in studio entro intervalli normali.
• Biopsia epatica, fibroscan® o test equivalente ottenuto negli ultimi 6 mesi che dimostri una malattia epatica compatibile con un'infezione cronica da HBV senza evidenza di fibrosi o cirrosi a ponte
• Le donne dovrebbero essere in età fertile. Una donna è considerata in età fertile se è post-menarca ma non ha raggiunto uno stato post-menopausa e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione delle ovaie e/o dell'utero).
• Gli uomini devono accettare di rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive durante il trattamento e fino a 105 giorni dopo l'ultima dose, e accettare di astenersi dalla donazione di sperma.

SOLO PER PARTECIPANTI CHB - PARTE 2c

• BMI compreso tra 18 e 32 kg/m2 inclusi
• Infezione da CHB (HBsAg-positivo da almeno 6 mesi)
• Per i partecipanti CHB soppressi da NUC: devono essere stati trattati con un singolo NUC per almeno 12 mesi ed essere stati sottoposti alla stessa terapia NUC per almeno 3 mesi prima dello screening; HBV DNA <limite inferiore di quantificazione (LLOQ) allo screening e nei 6 mesi precedenti lo screening (almeno una misurazione deve essere > 30 giorni prima dello screening); alanina aminotransferasi (ALT) </=2x limite superiore della norma (ULN) per >6 mesi prima dello screening e confermata allo screening; bilirubina totale entro il range normale allo screening, ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert
• Per i partecipanti naive al trattamento e immunoattivi: HBV DNA allo screening >/=2x10^4 IU/mL per i partecipanti HBeAg positivi o >/=2x10^3 IU/mL per i partecipanti HBeAg negativi; elevati livelli sierici di ALT>2 ULN a </=5, 2 valori entro 6 mesi, di cui almeno uno allo screening e a distanza di almeno 14 giorni; bilirubina totale entro il range normale ad eccezione dei partecipanti con sindrome di Gilbert
• Valori di laboratorio di screening (ematologia, chimica, analisi delle urine) ottenuti fino a 28 giorni prima del primo trattamento in studio entro intervalli normali
• Biopsia epatica, fibroscan o test equivalente ottenuto negli ultimi 6 mesi che dimostri una malattia epatica compatibile con l'infezione cronica da HBV senza evidenza di fibrosi o cirrosi a ponte
• Le donne dovrebbero essere in età fertile
• Gli uomini devono accettare di rimanere astinenti o usare la contraccezione e accettare di astenersi dal donare lo sperma

Criteri di esclusione:

SOLO PER VOLONTARI SANI - PARTE 1:

• Storia di abuso o dipendenza da droghe o alcol nei 6 mesi precedenti.
• Screening positivo per droghe e alcol nelle urine o test positivo per la cotinina allo screening o al giorno -1.
• Risultato positivo per epatite B (HBV), epatite C (HCV) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) 1 e 2.
• Pressione sanguigna confermata o frequenza cardiaca a riposo al di fuori degli intervalli accettati.
• Partecipazione a uno studio sperimentale su farmaci o dispositivi entro 90 giorni prima dello screening.
• Donazione di sangue superiore a 500 ml entro tre mesi prima dello screening.
• Qualsiasi malattia grave entro un mese o qualsiasi malattia febbrile entro due settimane prima della visita di screening.
• Consumo di alcol in media superiore a 2 drink standard al giorno.

SOLO PER PARTECIPANTI CHB - PARTE 2a e 2b:

• Anamnesi o altra evidenza di sanguinamento da varici esofagee.
• Malattia epatica scompensata.
• Anamnesi o sospetto di carcinoma epatocellulare o alfa fetoproteina (AFP) ≥ 13 ng/mL allo screening
• Storia o altra evidenza di una condizione medica associata a malattia epatica cronica diversa dall'infezione da HBV.
• Storia documentata o altra evidenza di malattia metabolica del fegato entro un anno dalla randomizzazione o storia documentata di infezione da virus dell'epatite D.
• Test positivo per epatite A (IgM anti-HAV), epatite C o HIV.
• Trapianto di organi.
• - Infezione acuta significativa o qualsiasi altra malattia clinicamente significativa entro 2 settimane dalla randomizzazione.
• Funzionalità renale anormale.
• Partecipazione a uno studio sperimentale su farmaci o dispositivi entro 30 giorni prima della randomizzazione.
• Donazione o perdita di sangue superiore a 500 ml entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio.
• Somministrazione di qualsiasi emoderivato entro 3 mesi dalla randomizzazione.
• Storia o evidenza di abuso di alcol (consumo di più di 2 bevande standard al giorno in media).

SOLO PER PARTECIPANTI CHB - PARTE 2c

• Anamnesi o altra evidenza di sanguinamento da varici esofagee
• Evidenza di cirrosi epatica o malattia epatica scompensata
• Una o più delle seguenti anomalie di laboratorio allo screening: bilirubina sierica totale > ULN (ad eccezione dei partecipanti con malattia di Gilbert); rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,1 ULN; albumina sierica < 3,5 g/dL; AFP >13 ng/mL; risultati positivi per anticorpi anti-mitocondriale (AMA > 1:80), anticorpi anti-nucleare (ANA > 1:80), anticorpi anti-muscolo liscio (ASMA > 1:40), anticorpi anti-tiroperossidasi (a-TPO), anticorpi anti-tireoglobulina o antipiastrinici; ormone stimolante la tiroide (TSH) al di fuori del range normale; conta piastrinica <100.000 cellule/mm^3; emoglobina <12 g/dL (femmine) o <13 g/dL (maschi); conta leucocitaria <2500 cellule/mm^3; e conta dei neutrofili <1500 cellule/mm^3
• Storia o altra evidenza di una condizione medica associata a malattia epatica cronica diversa dall'infezione da HBV
• Storia di malattia della tiroide scarsamente controllata con farmaci prescritti o test di funzionalità tiroidea anormali clinicamente rilevanti
• Storia documentata o altra evidenza di malattia metabolica del fegato entro un anno dalla randomizzazione
• Test positivo per epatite A, epatite C o HIV
• Storia del trapianto di organi
• Partecipazione a uno studio sperimentale su farmaci o dispositivi entro 30 giorni prima dello screening o precedente trattamento con un agente sperimentale per l'HBV entro 6 mesi prima dello screening
• - Infezione acuta significativa o qualsiasi altra malattia clinicamente significativa entro 2 settimane dalla randomizzazione
• Funzionalità renale anormale, inclusa creatinina sierica > ULN o clearance della creatinina calcolata < 70 mL/min
• Donazione o perdita di sangue superiore a 500 ml entro 3 mesi prima della randomizzazione
• Somministrazione di qualsiasi emoderivato nei 3 mesi precedenti la randomizzazione
• Storia di abuso di alcol e/o abuso di droghe