Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit sowie Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von RO7062931 bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit chronischer Hepatitis B

Einschlusskriterien:

NUR FÜR GESUNDE FREIWILLIGE – TEIL 1 –

• Ein Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 30 kg/m2 inklusive und ein Körpergewicht von mindestens 50 kg.
• Frauen sollten nicht gebärfähig sein. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchisch ist, aber noch keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat.
• Männer müssen zustimmen, während der Behandlung und bis zu 105 Tage nach der letzten Dosis abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder Verhütungsmaßnahmen anzuwenden und keine Samenzellen zu spenden.
• Sie sind mindestens 90 Tage lang Nichtraucher (oder tabakhaltige Produkte) vor der Einnahme am ersten Tag und stimmen zu, während der Studie Nichtraucher zu bleiben.

NUR FÜR CHB-TEILNEHMER – TEIL 2a und 2b:

• Ein BMI zwischen 18 und 32 kg/m2 inklusive.
• Chronische Hepatitis-B-Infektion (HBV).
• Positiver HBsAg-Test für mehr als 6 Monate vor der Randomisierung und HBsAg-Titer ≥ 10^3 IU/ml beim Screening.
• Unter Behandlung mit Entecavir, Tenofovir, Adefovir oder Telbivudin für mindestens 6 Monate vor der Randomisierung und unter stabiler Behandlung während der Studie.
• HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) ≤ 90 IU/ml für mindestens die letzten 6 Monate.
• Screening-Laborwerte (Hämatologie, Chemie, Urinanalyse), die bis zu 56 Tage vor der ersten Studienbehandlung im Normbereich ermittelt wurden.
• Leberbiopsie, Fibroscan® oder ein gleichwertiger Test, der innerhalb der letzten 6 Monate durchgeführt wurde und den Nachweis einer Lebererkrankung im Zusammenhang mit einer chronischen HBV-Infektion ohne Anzeichen einer Brückenfibrose oder Zirrhose zeigt
• Frauen sollten nicht gebärfähig sein. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchisch ist, aber noch keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat.
• Männer müssen zustimmen, während der Behandlung und bis zu 105 Tage nach der letzten Dosis abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder Verhütungsmaßnahmen anzuwenden und keine Samenzellen zu spenden.

NUR FÜR CHB-TEILNEHMER – TEIL 2c

• BMI zwischen 18 und 32 kg/m2 inklusive
• CHB-Infektion (HBsAg-positiv seit mindestens 6 Monaten)
• Für NUC-supprimierte CHB-Teilnehmer: Muss mindestens 12 Monate lang mit einem einzelnen NUC behandelt worden sein und vor dem Screening mindestens 3 Monate lang dieselbe NUC-Therapie erhalten haben; HBV-DNA <untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) beim Screening und in den 6 Monaten vor dem Screening (mindestens eine Messung muss >30 Tage vor dem Screening erfolgen); Alaninaminotransferase (ALT) </=2x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für >6 Monate vor dem Screening und bestätigt beim Screening; Gesamtbilirubin im Normbereich beim Screening, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom
• Für behandlungsnaive und immunaktive Teilnehmer: HBV-DNA beim Screening >/=2x10^4 IU/ml für HBeAg-positive Teilnehmer oder >/=2x10^3 IU/ml für HBeAg-negative Teilnehmer; erhöhte Serum-ALT>2 ULN auf </=5, 2 Werte innerhalb von 6 Monaten, von denen mindestens einer beim Screening ist und die mindestens 14 Tage auseinander liegen; Gesamtbilirubin im normalen Bereich, außer bei Teilnehmern mit Gilbert-Syndrom
• Screening-Laborwerte (Hämatologie, Chemie, Urinanalyse), die bis zu 28 Tage vor der ersten Studienbehandlung im Normbereich ermittelt wurden
• Leberbiopsie, Fibroscan oder ein gleichwertiger Test, der innerhalb der letzten 6 Monate durchgeführt wurde und den Nachweis einer Lebererkrankung im Zusammenhang mit einer chronischen HBV-Infektion ohne Anzeichen einer Brückenfibrose oder Zirrhose zeigt
• Frauen sollten nicht gebärfähig sein
• Männer müssen sich bereit erklären, abstinent zu bleiben oder Verhütungsmittel anzuwenden und keine Samenzellen zu spenden

Ausschlusskriterien:

NUR FÜR GESUNDE FREIWILLIGE – TEIL 1:

• Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder -abhängigkeit in den letzten 6 Monaten.
• Positiver Drogen- und Alkoholtest im Urin oder positiver Cotinintest beim Screening oder am Tag -1.
• Positives Ergebnis bei Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV) oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) 1 und 2.
• Bestätigter Blutdruck oder Ruhepuls außerhalb der zulässigen Bereiche.
• Teilnahme an einer Prüfpräparat- oder Gerätestudie innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening.
• Blutspende über 500 ml innerhalb von drei Monaten vor dem Screening.
• Jede schwere Erkrankung innerhalb eines Monats oder jede fieberhafte Erkrankung innerhalb von zwei Wochen vor dem Screening-Besuch.
• Alkoholkonsum von durchschnittlich mehr als 2 Standardgetränken pro Tag.

NUR FÜR CHB-TEILNEHMER – TEIL 2a und 2b:

• Anamnese oder andere Hinweise auf Blutungen aus Ösophagusvarizen.
• Dekompensierte Lebererkrankung.
• Anamnese oder Verdacht auf hepatozelluläres Karzinom oder Alpha-Fetoprotein (AFP) ≥ 13 ng/ml beim Screening
• Anamnese oder andere Hinweise auf eine Erkrankung im Zusammenhang mit einer chronischen Lebererkrankung, bei der es sich nicht um eine HBV-Infektion handelt.
• Dokumentierte Vorgeschichte oder andere Hinweise auf eine metabolische Lebererkrankung innerhalb eines Jahres nach Randomisierung oder dokumentierte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Hepatitis-D-Virus.
• Positiver Test auf Hepatitis A (IgM Anti-HAV), Hepatitis C oder HIV.
• Organtransplantation.
• Signifikante akute Infektion oder jede andere klinisch signifikante Erkrankung innerhalb von 2 Wochen nach der Randomisierung.
• Abnormale Nierenfunktion.
• Teilnahme an einer Prüfpräparat- oder Gerätestudie innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung.
• Spende oder Verlust von Blut über 500 ml innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienmedikation.
• Verabreichung eines beliebigen Blutprodukts innerhalb von 3 Monaten nach der Randomisierung.
• Vorgeschichte oder Hinweise auf Alkoholmissbrauch (durchschnittlicher Konsum von mehr als 2 Standardgetränken pro Tag).

NUR FÜR CHB-TEILNEHMER – TEIL 2c

• Anamnese oder andere Hinweise auf Blutungen aus Ösophagusvarizen
• Hinweise auf eine Leberzirrhose oder eine dekompensierte Lebererkrankung
• Eine oder mehrere der folgenden Laboranomalien beim Screening: Gesamtserumbilirubin > ULN (außer bei Teilnehmern mit Morbus Gilbert); International Normalised Ratio (INR) > 1,1 ULN; Serumalbumin < 3,5 g/dl; AFP >13 ng/ml; positive Ergebnisse für Anti-Mitochondrien-Antikörper (AMA > 1:80), Anti-Kern-Antikörper (ANA > 1:80), Anti-Glattmuskel-Antikörper (ASMA > 1:40), Anti-Thyroperoxidase-Antikörper (a-TPO), Anti-Thyreoglobulin- oder Anti-Thrombozyten-Antikörper; Schilddrüsenstimulierendes Hormon (TSH) außerhalb des normalen Bereichs; Thrombozytenzahl <100.000 Zellen/mm^3; Hämoglobin <12 g/dl (Frauen) oder <13 g/dl (Männer); Anzahl weißer Blutkörperchen <2500 Zellen/mm^3; und Neutrophilenzahl <1500 Zellen/mm^3
• Anamnese oder andere Hinweise auf eine Erkrankung im Zusammenhang mit einer chronischen Lebererkrankung, bei der es sich nicht um eine HBV-Infektion handelt
• Vorgeschichte einer Schilddrüsenerkrankung, die durch verschriebene Medikamente oder klinisch relevante abnormale Schilddrüsenfunktionstests schlecht kontrolliert werden konnte
• Dokumentierte Anamnese oder andere Hinweise auf eine metabolische Lebererkrankung innerhalb eines Jahres nach der Randomisierung
• Positiver Test auf Hepatitis A, Hepatitis C oder HIV
• Geschichte der Organtransplantation
• Teilnahme an einer Prüfpräparat- oder Gerätestudie innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder vorherige Behandlung mit einem Prüfpräparat für HBV innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
• Signifikante akute Infektion oder jede andere klinisch signifikante Erkrankung innerhalb von 2 Wochen nach der Randomisierung
• Abnormale Nierenfunktion, einschließlich Serumkreatinin > ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance < 70 ml/min
• Spende oder Blutverlust über 500 ml innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung
• Verabreichung eines Blutprodukts innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung
• Vorgeschichte von Alkohol- und/oder Drogenmissbrauch