Denosumab versus zoledronsav a talaszémia által kiváltott csontritkulásban (DOHA)

A béta thalassemia major (BTM) terápiás kezelésében az elmúlt néhány évtizedben bekövetkezett jelentős javulás ellenére a csontritkulás még mindig gyakori felismerés, még az optimálisan kezelt betegeknél is. A csont ásványi sűrűsége (BMD) és számos klinikai jellemző vagy hematológiai marker közötti összefüggéseket leírták. A krónikus vérszegénység, a nem hatékony eritropoézis miatti csontvelő-tágulás, a vastoxicitás, a kalcium- és cinkhiány, az alacsony D-vitamin szint és az endokrin szövődmények hozzájárulhatnak a BTM-ben előforduló csontbetegségek etiológiájához. Mindazonáltal ennek a heterogén oszteopátiának a komplex etiológiai mechanizmusai még mindig nem teljesen tisztázottak. Egy összetett mechanizmus szabályozza az emberi csontok átépülését. Ez a mechanizmus magában foglalja a nukleáris faktor kappa B ligandum (RANKL) receptor aktivátorát, természetes receptorát (RANK) és az oszteoprotegerint (OPG). A RANK/RANKL útvonal elengedhetetlen az oszteoklasztok képződésének és aktivációjának elősegítéséhez, és meghosszabbítja az oszteoklasztok túlélését.

Az OPG a RANKL csali receptoraként működik, és megakadályozza annak kölcsönhatását a RANK-kal, ezáltal gátolja az oszteoklasztok képződését, működését és túlélését. A RANK/RANKL/OPG rendszer megváltoztatása a megnövekedett oszteoklasztikus aktivitás és az oszteoblasztos diszfunkció fokozása érdekében a csontritkulás etiológiájának fontos mechanizmusaként javasolt a BTM-ben. A hipogonadizmus, amely a BTM-ben gyakori megállapítás, fokozott RANKL aktivitással jár. A nemi szteroid hormonok, az androgének és az ösztrogének a megfelelő nukleáris receptoraikon keresztül szabályozzák a BMD-t emberekben és egerekben. A tesztoszteronnak valószínűleg közvetlen és közvetett gátló hatása van az emberi oszteoklasztképződésre és csontreszorpcióra. Állatmodell és sejttenyészet vizsgálatok az androgének közvetlen gátló hatását sugallják az OPG/RANKL citokinrendszerre. Humán oszteoblaszt sejtekben a tesztoszteron és az 5-dihidrotesztoszteron az OPG hírvivő ribonukleinsav (mRNS) expressziójának androgénreceptor által kiváltott specifikus gátlását közvetíti. Az androgénekről azt is kimutatták, hogy blokkolják a RANKL-indukált oszteoklasztikus képződést, míg a RANKL expresszióját az androgénreceptor-hiányos egerekből származó oszteoblaszt sejtekben fokozottan szabályozták. Úgy tűnik, hogy az ösztradiol (E2) osteoclast prekurzorokra és oszteoklasztokra gyakorolt ​​hatását az oszteoblaszt sejtek közvetítik. Az E2 gátló hatása az oszteoblasztok által stimulált OPG szekrécióhoz kapcsolódik. A korábbi tanulmányok a csontritkulásban szenvedő thalassemiás betegek jellemzőire és a biszfoszfonát-terápiára adott válaszukra összpontosítottak. Mivel a RANK-RANKL és az OPG jelentős szerepet játszik a csontreszorpcióban, és úgy tűnik, hogy a BTM-ben a csontritkulás kialakulásában a fő szerepet játszó mechanizmus, ezt a prospektív vizsgálatot azért fogjuk végezni, hogy értékeljük az anti-RANKL denosumabot a zoledronsavval szemben a TM által kiváltott csontritkulásban. .