Denosumab versus zoledronsyre i thalassemi-indusert osteoporose (DOHA)

Til tross for de betydelige forbedringene i den terapeutiske behandlingen av beta-thalassemia major (BTM) de siste tiårene, er osteoporose fortsatt et vanlig funn, selv hos pasienter som er optimalt behandlet. Forholdet mellom beinmineraltettheter (BMD) og flere kliniske egenskaper eller hematologiske markører er beskrevet. Kronisk anemi, benmargsutvidelse på grunn av ineffektiv erytropoese, jerntoksisitet, kalsium- og sinkmangel, lave vitamin D-nivåer og endokrine komplikasjoner har blitt foreslått å bidra til etiologien til beinsykdommer i BTM. Ikke desto mindre forblir de komplekse etiologiske mekanismene til denne heterogene osteopatien ufullstendig avklart. En kompleks mekanisme kontrollerer beinremodellering hos mennesker. Denne mekanismen inkluderer reseptoraktivatoren til nukleær faktor kappa B-ligand (RANKL), dens naturlige reseptor (RANK) og osteoprotegerin (OPG). RANK/RANKL-banen er viktig for å fremme osteoklastdannelse og aktivering og forlenger osteoklastoverlevelse.

OPG fungerer som en lokkereseptor for RANKL og forhindrer dets interaksjon med RANK og hemmer derved osteoklastdannelse, funksjon og overlevelse. Endring av RANK/RANKL/OPG-systemet for økt osteoklastisk aktivitet og forbedret osteoblastisk dysfunksjon er foreslått som en viktig mekanisme i etiologien til osteoporose ved BTM. Hypogonadisme, et vanlig funn i BTM, er assosiert med økt RANKL-aktivitet. Kjønnssteroidhormonene, androgen og østrogener, via deres respektive kjernereseptorer, regulerer BMD hos mennesker og mus. Testosteron har sannsynligvis direkte og indirekte hemmende effekter på menneskelig osteoklastdannelse og benresorpsjon. Dyremodell- og cellekulturstudier antyder en direkte hemmende effekt av androgener på OPG/RANKL-cytokinsystemet. I humane osteoblastiske celler medierer testosteron og 5-dihydrotestosteron en androgenreseptor-indusert spesifikk hemming av OPG-budbringer-ribonukleinsyre (mRNA) uttrykk. Androgener har også vist seg å blokkere RANKL-indusert osteoklastisk dannelse mens RANKL-ekspresjon ble funnet å være oppregulert i osteoblastiske celler fra androgenreseptormangelfulle mus. Effekten av østradiol (E2) på osteoklastforløpere og osteoklaster ser ut til å være mediert av osteoblastceller. Hemmende effekt av E2 er assosiert med stimulert sekresjon av OPG av osteoblaster. Tidligere studier har fokusert på egenskapene til thalassemiske pasienter med osteoporose og deres respons på behandling med bisfosfonat. Fordi RANK-RANKL og OPG spiller en betydelig rolle i benresorpsjon og ser ut til å være den viktigste impliserte mekanismen for utvikling av osteoporose i BTM, vil vi gjennomføre denne prospektive studien for å evaluere anti-RANKL denosumab versus zoledronsyre på TM-indusert osteoporose .