Denosumab contro acido zoledronico nell'osteoporosi indotta da talassemia (DOHA)

Nonostante i significativi miglioramenti nella gestione terapeutica della beta talassemia major (BTM) negli ultimi decenni, l'osteoporosi è ancora un riscontro comune, anche nei pazienti trattati in modo ottimale. Sono state descritte le relazioni tra la densità minerale ossea (BMD) e diverse caratteristiche cliniche o marcatori ematologici. È stato suggerito che l'anemia cronica, l'espansione del midollo osseo dovuta a un'eritropoiesi inefficace, la tossicità del ferro, le carenze di calcio e zinco, i bassi livelli di vitamina D e le complicanze endocrine contribuiscano all'eziologia delle malattie ossee nella BTM. Tuttavia, i complessi meccanismi eziologici di questa osteopatia eterogenea rimangono incompletamente chiariti. Un meccanismo complesso controlla il rimodellamento osseo nell'uomo. Questo meccanismo include l'attivatore del recettore del ligando del fattore nucleare kappa B (RANKL), il suo recettore naturale (RANK) e l'osteoprotegerina (OPG). Il percorso RANK/RANKL è essenziale per promuovere la formazione e l'attivazione degli osteoclasti e prolunga la sopravvivenza degli osteoclasti.

L'OPG funge da recettore esca per RANKL e ne impedisce l'interazione con RANK, inibendo così la formazione, la funzione e la sopravvivenza degli osteoclasti. L'alterazione del sistema RANK/RANKL/OPG per una maggiore attività osteoclastica e una maggiore disfunzione osteoblastica è proposta come un meccanismo importante nell'eziologia dell'osteoporosi nella BTM. L'ipogonadismo, un riscontro comune nel BTM, è associato a una maggiore attività di RANKL. Gli ormoni steroidei sessuali, gli androgeni e gli estrogeni, attraverso i loro rispettivi recettori nucleari, regolano la densità minerale ossea nell'uomo e nei topi. È probabile che il testosterone abbia effetti inibitori diretti e indiretti sulla formazione di osteoclasti umani e sul riassorbimento osseo. Studi su modelli animali e colture cellulari suggeriscono un effetto inibitorio diretto degli androgeni sul sistema delle citochine OPG/RANKL. Nelle cellule osteoblastiche umane, il testosterone e il 5-diidrotestosterone mediano un'inibizione specifica indotta dal recettore degli androgeni dell'espressione dell'acido ribonucleico messaggero OPG (mRNA). È stato anche dimostrato che gli androgeni bloccano la formazione osteoclastica indotta da RANKL mentre si è scoperto che l'espressione di RANKL è sovraregolata nelle cellule osteoblastiche di topi carenti di recettori degli androgeni. L'effetto dell'estradiolo (E2) sui precursori degli osteoclasti e sugli osteoclasti sembra essere mediato dalle cellule osteoblastiche. L'effetto inibitorio di E2 è associato alla secrezione stimolata di OPG da parte degli osteoblasti. Precedenti studi si sono concentrati sulle caratteristiche dei pazienti talassemici con osteoporosi e sulla loro risposta alla terapia con bifosfonati. Poiché RANK-RANKL e OPG svolgono un ruolo significativo nel riassorbimento osseo e sembrano essere il principale meccanismo implicato per lo sviluppo dell'osteoporosi nel BTM, condurremo questo studio prospettico per valutare l'anti-RANKL denosumab rispetto all'acido zoledronico sull'osteoporosi indotta da TM .