Denosumabe Versus Ácido Zoledrônico na Osteoporose Induzida por Talassemia (DOHA)

Apesar das melhorias significativas no manejo terapêutico da beta talassemia maior (BTM) nas últimas décadas, a osteoporose ainda é um achado comum, mesmo em pacientes tratados de maneira otimizada. As relações entre densidade mineral óssea (DMO) e diversas características clínicas ou marcadores hematológicos têm sido descritas. Anemia crônica, expansão da medula óssea devido à eritropoiese ineficaz, toxicidade do ferro, deficiências de cálcio e zinco, baixos níveis de vitamina D e complicações endócrinas têm sido sugeridas como contribuintes para a etiologia das doenças ósseas na BTM. No entanto, os complexos mecanismos etiológicos desta osteopatia heterogênea permanecem incompletamente esclarecidos. Um mecanismo complexo controla a remodelação óssea em humanos. Este mecanismo inclui o receptor ativador do ligante do fator nuclear kappa B (RANKL), seu receptor natural (RANK) e a osteoprotegerina (OPG). A via RANK/RANKL é essencial para promover a formação e ativação de osteoclastos e prolonga a sobrevida dos osteoclastos.

OPG atua como um receptor chamariz para RANKL e impede sua interação com RANK, inibindo assim a formação, função e sobrevivência de osteoclastos. A alteração do sistema RANK/RANKL/OPG para aumentar a atividade osteoclástica e aumentar a disfunção osteoblástica é proposta como um mecanismo importante na etiologia da osteoporose na BTM. O hipogonadismo, um achado comum na BTM, está associado ao aumento da atividade do RANKL. Os hormônios esteróides sexuais, andrógenos e estrogênios, por meio de seus respectivos receptores nucleares, regulam a DMO em humanos e camundongos. É provável que a testosterona tenha efeitos inibitórios diretos e indiretos na formação de osteoclastos humanos e na reabsorção óssea. Estudos em modelo animal e cultura celular sugerem um efeito inibitório direto dos andrógenos no sistema de citocinas OPG/RANKL. Em células osteoblásticas humanas, a testosterona e a 5-di-hidrotestosterona medeiam uma inibição específica induzida pelo receptor de androgênio da expressão do ácido ribonucléico (mRNA) mensageiro de OPG. Os andrógenos também demonstraram bloquear a formação osteoclástica induzida por RANKL, enquanto a expressão de RANKL foi regulada positivamente em células osteoblásticas de camundongos com deficiência de receptor de andrógeno. O efeito do estradiol (E2) nos precursores de osteoclastos e osteoclastos parece ser mediado por células osteoblásticas. O efeito inibitório do E2 está associado à secreção estimulada de OPG pelos osteoblastos. Estudos anteriores focaram nas características de pacientes talassêmicos com osteoporose e sua resposta à terapia com bisfosfonatos. Como RANK-RANKL e OPG desempenham um papel significativo na reabsorção óssea e parecem ser o principal mecanismo implicado para o desenvolvimento de osteoporose em BTM, conduziremos este estudo prospectivo para avaliar o anti-RANKL denosumabe versus ácido zoledrônico na osteoporose induzida por TM .