Denosumab versus Zoledronsäure bei Thalassämie-induzierter Osteoporose (DOHA)

Trotz der signifikanten Verbesserungen im therapeutischen Management von Beta-Thalassämie major (BTM) in den letzten Jahrzehnten ist Osteoporose immer noch ein häufiger Befund, selbst bei optimal behandelten Patienten. Die Beziehungen zwischen Knochenmineraldichten (BMD) und mehreren klinischen Merkmalen oder hämatologischen Markern wurden beschrieben. Chronische Anämie, Knochenmarksexpansion aufgrund ineffektiver Erythropoese, Eisentoxizität, Calcium- und Zinkmangel, niedrige Vitamin-D-Spiegel und endokrine Komplikationen wurden als Beiträge zur Ätiologie von Knochenerkrankungen bei BTM vermutet. Dennoch bleiben die komplexen Entstehungsmechanismen dieser heterogenen Osteopathie unvollständig geklärt. Ein komplexer Mechanismus steuert den Knochenumbau beim Menschen. Dieser Mechanismus umfasst den Rezeptoraktivator des Kernfaktor-Kappa-B-Liganden (RANKL), seinen natürlichen Rezeptor (RANK) und Osteoprotegerin (OPG). Der RANK/RANKL-Weg ist wesentlich, um die Bildung und Aktivierung von Osteoklasten zu fördern und das Überleben von Osteoklasten zu verlängern.

OPG fungiert als Köderrezeptor für RANKL und verhindert dessen Wechselwirkung mit RANK, wodurch Osteoklastenbildung, -funktion und -überleben gehemmt werden. Die Veränderung des RANK/RANKL/OPG-Systems für erhöhte osteoklastische Aktivität und verstärkte osteoblastische Dysfunktion wird als wichtiger Mechanismus in der Ätiologie der Osteoporose bei BTM vorgeschlagen. Hypogonadismus, ein häufiger Befund bei BTM, ist mit einer erhöhten RANKL-Aktivität verbunden. Die Sexualsteroidhormone Androgen und Östrogene regulieren über ihre jeweiligen Kernrezeptoren die BMD bei Menschen und Mäusen. Testosteron hat wahrscheinlich direkte und indirekte hemmende Wirkungen auf die menschliche Osteoklastenbildung und Knochenresorption. Tiermodell- und Zellkulturstudien deuten auf eine direkte inhibitorische Wirkung von Androgenen auf das OPG/RANKL-Zytokinsystem hin. In menschlichen Osteoblastenzellen vermitteln Testosteron und 5-Dihydrotestosteron eine Androgenrezeptor-induzierte spezifische Hemmung der OPG-Boten-Ribonukleinsäure (mRNA)-Expression. Es wurde auch gezeigt, dass Androgene die RANKL-induzierte Osteoklastenbildung blockieren, während festgestellt wurde, dass die RANKL-Expression in Osteoblastenzellen von Androgenrezeptor-defizienten Mäusen hochreguliert ist. Die Wirkung von Östradiol (E2) auf Osteoklastenvorläufer und Osteoklasten scheint durch osteoblastische Zellen vermittelt zu werden. Die inhibitorische Wirkung von E2 ist mit der stimulierten Sekretion von OPG durch Osteoblasten verbunden. Frühere Studien haben sich auf die Eigenschaften von Thalassämie-Patienten mit Osteoporose und ihr Ansprechen auf eine Therapie mit Bisphosphonat konzentriert. Da RANK-RANKL und OPG eine bedeutende Rolle bei der Knochenresorption spielen und der hauptsächlich beteiligte Mechanismus für die Entwicklung von Osteoporose bei BTM zu sein scheinen, werden wir diese prospektive Studie durchführen, um den Anti-RANKL-Denosumab im Vergleich zu Zoledronsäure bei TM-induzierter Osteoporose zu bewerten .