Az alektinib vizsgálata RET által átrendezett nem kissejtes tüdőrákban vagy RET-mutált pajzsmirigyrákban

Bevételi kritériumok:

• Tumor típusok:

  • 1. fázis: Az alanyoknak szövettanilag vagy citológiailag megerősített, lokálisan előrehaladott (AJCC IIIB stádium) diagnózissal kell rendelkezniük, amely nem alkalmas gyógyító terápiára vagy metasztatikus (AJCC IV. stádium) RET-átrendeződést hordozó, fluoreszcencia in situ hibridizációval (FISH) meghatározott módon, reverz transzkripciós polimeráz láncreakció (RT-PCR), vagy következő generációs szekvenálás (NGS) CLIA-tanúsított helyi diagnosztikai teszten (LDT) keresztül.

    --- VAGY-

  • 1. fázis: Az alanyoknak szövettanilag vagy citológiailag megerősített metasztatikus (AJCC IV. stádium) NSCLC diagnózissal kell rendelkezniük, amely ALK átrendeződést hordoz központi idegrendszeri metasztázisokkal, FISH, RT-PCR, immunhisztokémiai (IHC) vagy NGS-sel, CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező vizsgálattal. LDT.
  • 2. fázis A&B kohorsz: Az alanyoknak szövettanilag vagy citológiailag megerősített, lokálisan előrehaladott (AJCC IIIB stádium) diagnózissal kell rendelkezniük, amely nem alkalmas gyógyító terápiára vagy metasztatikus (AJCC IV. stádium) RET átrendeződést hordozó NSCLC-re, FISH, RT-PCR alapján, vagy NGS egy CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező LDT-n keresztül.
  • 2. fázisú C kohorsz (pajzsmirigyrák): Az alanyoknak szövettanilag vagy citológiailag megerősített metasztatikus pajzsmirigyrák diagnózissal (IV. stádium) kell rendelkezniük, amely vagy RET átrendeződést vagy aktiváló RET mutációt hordoz, FISH, RT-PCR vagy NGS segítségével meghatározva. CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező LDT.

• A betegség állapotára vonatkozó követelmények:

  • 1. fázis: A RET-átrendeződésben szenvedő alanyoknál legalább egy korábbi szisztémás terápia után a betegség progresszióját kellett tapasztalnia. Az ALK-átrendeződésben szenvedő alanyok vagy korábban nem részesültek kezelésben, vagy részesültek előzetes kezelésben, és a kiinduláskor központi idegrendszeri betegségben kell jelen lenniük. Az alanyok nem kaphattak egynél több előzetes RET TKI-t (például, de nem kizárólagosan, vandetanib, sorafenib, szunitinib, ponatinib vagy kabozantinib). A vizsgálat 1. fázisában részt vevő alanyok nem kaphattak előzetesen alektinib-terápiát.

  • 2. fázis:

    • A kohorsz: A RET-pozitív NSCLC alanyoknak legalább egy korábbi terápiában kell részesülniük, de RET TKI-naivnak kell lenniük.
    • B kohorsz: RET-pozitív NSCLC, amelyet korábban egy RET TKI-vel kezeltek. Az alanyok nem kaphattak egynél több előzetes RET TKI-t, és nem kaphattak előzetesen alektinibet.
    • C kohorsz: RET-pozitív pajzsmirigyrák, radioaktív jódnak ellenállónak kell lennie.
• Az alanyoknak legalább egy mérhető céllézióval kell rendelkezniük a RECIST v1.1 szerint.
• A vizsgálat 1. fázisába beiratkozott alanyoknak, akik előzetesen RET TKI-t kaptak, képesnek kell lenniük és hajlandónak kell lenniük a kezelés előtti friss tumor biopsziára.
• A vizsgálat 2. fázisának B vagy C kohorszába beiratkozott alanyoknak, akik előzetesen RET TKI-t kaptak, képesnek és hajlandónak kell lenniük a kezelés előtti friss tumorbiopsziára.
• Minden alanynak rendelkeznie kell az irattári szövetekkel, amelyek igazoltan rendelkezésre állnak a beiratkozáshoz. Azon alanyok, akik naiv TKI-ban vannak, és nem rendelkeznek archív szövettel, friss tumorbiopszián eshetnek át az archív szövetszükséglet helyett. A vizsgálatvezetővel folytatott megbeszélést követően az alanyok esetében el lehet tekinteni az archív szövetek követelményétől.
• Életkor ≥ 18 év.
• ECOG teljesítmény állapota ≤2 (lásd A FÜGGELÉK)
• Az alanyoknak normális szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

Megfelelő hematológiai funkció

• Abszolút neutrofilszám ≥1500/mcL
• Vérlemezkék ≥100 000/mcL
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl -- Megfelelő vesefunkció

• szérum kreatinin ≤1,5 ​​x intézményi ULN

  ---- VAGY-

• Becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) ≥45 ml/perc/1,73 m2, az étrend módosítása vesebetegség egyenlet alapján számítva (lásd a B FÜGGELÉK)

  • Az alanyoknak a kezelési toxicitásból ≤ 1-es fokozatra vagy a kezelés előtti szintre kell felépülniük. Azoknak az alanyoknak, akiknél intersticiális tüdőbetegség (ILD) alakult ki, teljesen felépültnek kell lennie.
  • Minden fogamzóképes nő esetében negatív szérum terhességi tesztet kell végezni a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 napon belül.
  • Nem posztmenopauzás (≥12 hónapos, nem terápia által kiváltott amenorrhoea) vagy műtétileg steril (petefészkek és/vagy méh hiánya) nők esetében: beleegyeznek abba, hogy absztinensek maradnak, vagy egyszeri vagy kombinált fogamzásgátló módszereket alkalmaznak, amelyek a sikertelenség aránya < < évi 1% a kezelési időszak alatt és legalább 3 hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után. Az absztinencia csak akkor fogadható el, ha összhangban van az alany preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. Az évi 1% alatti sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerek közé tartozik például a petevezeték lekötése, a férfi sterilizálás, a hormonális implantátumok beültetése, a kombinált orális vagy injekciós hormonális fogamzásgátlók megfelelő használata és bizonyos méhen belüli eszközök.
  • Férfiak esetében: beleegyeznek abba, hogy absztinensek maradnak, vagy olyan fogamzásgátló módszert alkalmaznak, amely évi 1% alatti sikertelenséget eredményez a kezelési időszak alatt és legalább 3 hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után. Az absztinencia csak akkor fogadható el, ha összhangban van az alany preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
  • Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

• Citotoxikus kemoterápia vagy immunterápia a vizsgálatba lépést követő 3 héten belül.
• Orális célzott terápia a vizsgálatba lépéstől számított 5 felezési időn belül (ha ismert) vagy 3 héten belül (ha a felezési idő nem ismert).
• 1. fázis: olyan alanyok, akik korábban alektinib-terápiában részesültek.
• A vizsgálat 1. fázisába való beiratkozáshoz: Bármely citokróm P450 (CYP)3A gátló vagy induktor beadása az alektinib első adagját megelőző 14 napon belül, valamint az 1. ciklus 1. napjától a 2. ciklus 8. napja a próba. Ezen időszak letelte után erős/potens citokróm P450 (CYP)3A inhibitorok vagy induktorok tilosak a vizsgálat ideje alatt. Lásd a C. FÜGGELÉKET.
• Sugárterápia (kivéve a csontfájdalmat enyhítő palliatív kezelést) a vizsgálatba lépést követő 2 héten belül. A palliatív besugárzást (≤10 frakció) legalább 48 órával a vizsgálatba való belépés előtt be kell fejezni. A sztereotaktikus vagy kismezős agyi besugárzást legalább 2 héttel a vizsgálatba való belépés előtt be kell fejezni. A teljes agy besugárzását legalább 4 héttel a vizsgálatba való belépés előtt be kell fejezni.
• Nagy műtét a tanulmányba lépést követő 4 héten belül. A kisebb sebészeti beavatkozások (pl. port behelyezés) nem kizártak, de elegendő időnek kell eltelnie a sebgyógyuláshoz (a kezelő vizsgáló meghatározása szerint).
• Azok az alanyok, akik bármilyen más vizsgálószert kapnak.

• Májbetegség, amelyet a következők jellemeznek:

  -- ALT vagy AST > 3 × intézményi ULN (≥ 5 × ULN az egyidejű májmetasztázisban szenvedő alanyoknál) két egymást követő méréssel igazolva

  --- VAGY-

• Abszolút károsodott kiválasztási funkció (például hiperbilirubinémia) vagy szintetikus funkció, vagy a dekompenzált májbetegség egyéb állapotai, mint például koagulopátia, hepatikus encephalopathia, hipoalbuminémia, ascites és nyelőcsővarixból származó vérzés

  --- VAGY-

• Károsodott kiválasztási funkció (pl. hiperbilirubinémia) vagy szintetikus funkció, vagy dekompenzált májbetegség egyéb állapotai, mint például koagulopátia, hepatikus encephalopathia, hypoalbuminémia, ascites és nyelőcsővarixból származó vérzés

  ---VAGY-

• Akut vírusos vagy aktív autoimmun, alkoholos vagy más típusú akut hepatitis

• A tünetekkel járó központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező alanyok, akik neurológiailag instabilok és/vagy a központi idegrendszeri tünetek kezelésére a kezelés első napját megelőző 1 héten belül megnövelt szteroid dózist igényelnek, kizárásra kerülnek.

  • A fenti kritériumoknak nem megfelelő agyi vagy leptomeningeális metasztázisokkal rendelkező alanyok engedélyezettek.
  • A tünetekkel járó betegség addig megengedett, amíg a tünetek kontrollálva vannak és stabilak.
• Az alektinib gyógyszerkészítmény bármely adalékanyagával szembeni túlérzékenység anamnézisében.
• Tünetekkel járó bradycardiában szenvedő alanyok.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Terhes vagy szoptató nők.
• Bármilyen GI-rendellenesség, amely a kezelő kutató véleménye szerint befolyásolhatja az orális gyógyszerek felszívódását, mint például a felszívódási zavar szindróma vagy a nagyobb bél- vagy gyomor reszekció.
• Azok az alanyok, akik nem képesek lenyelni a tablettákat.
• Olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében második elsődleges rosszindulatú daganat szerepel. Ez alól kivételt képeznek a következők: olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében rosszindulatú daganatok szerepeltek, amelyeket kúraszerűen kezeltek, és amelyek a vizsgálatba való belépés előtt 3 éven belül nem jelentkeztek; reszekált bőr bazális és laphámsejtes karcinómák, valamint teljesen reszekált in situ bármilyen típusú karcinóma.
• NCI-CTCAE v4.03 3. fokozatú vagy magasabb fokú toxicitás bármely korábbi terápia következtében (kivéve az alopecia), amelyek nem mutattak javulást, és szigorúan úgy tekintik, hogy befolyásolják a jelenlegi vizsgálati gyógyszeres kezelést.
• Ismert HIV-pozitivitás vagy AIDS-szel kapcsolatos betegség.