Une étude sur l'alectinib dans le cancer du poumon non à petites cellules réarrangé par RET ou le cancer de la thyroïde muté par RET

Critère d'intégration:

• Types de tumeur :

  • Phase 1 : les sujets doivent avoir un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de CPNPC localement avancé (AJCC stade IIIB) ne pouvant faire l'objet d'un traitement curatif ou métastatique (AJCC stade IV) porteur d'un réarrangement RET, tel que déterminé par l'hybridation in situ par fluorescence (FISH), transcription inverse par réaction en chaîne par polymérase (RT-PCR) ou séquençage de nouvelle génération (NGS) via un test de diagnostic local (LDT) certifié CLIA.

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  • Phase 1 : les sujets doivent avoir un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de NSCLC métastatique (AJCC stade IV) qui porte un réarrangement ALK avec des métastases du SNC, tel que déterminé par FISH, RT-PCR, immunohistochimie (IHC) ou NGS via un CLIA certifié LDT.
  • Cohortes de phase 2 A et B : les sujets doivent avoir un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de CPNPC localement avancé (AJCC stade IIIB) ne pouvant faire l'objet d'un traitement curatif ou métastatique (AJCC stade IV) qui porte un réarrangement RET, tel que déterminé par FISH, RT-PCR, ou NGS via un LDT certifié CLIA.
  • Cohorte C de phase 2 (cancer de la thyroïde) : les sujets doivent avoir un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de cancer de la thyroïde métastatique (stade IV) porteur d'un réarrangement RET ou d'une mutation RET activante, tel que déterminé par FISH, RT-PCR ou NGS via un LDT certifié CLIA.

• Exigences relatives au statut de la maladie :

  • Phase 1 : Les sujets avec un réarrangement RET doivent avoir eu une progression de la maladie après au moins une ligne antérieure de traitement systémique. Les sujets avec un réarrangement ALK peuvent être soit naïfs de traitement, soit avoir reçu un traitement antérieur, et doivent avoir une maladie du SNC présente au départ. Les sujets ne peuvent pas avoir reçu plus d'un RET TKI antérieur (tel que, mais sans s'y limiter, le vandétanib, le sorafénib, le sunitinib, le ponatinib ou le cabozantinib). Les sujets s'inscrivant à la phase 1 de l'essai ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur par alectinib.

  • Phase 2:

    • Cohorte A : les sujets NSCLC RET-positifs doivent avoir reçu au moins une ligne de traitement antérieure, mais doivent être naïfs de RET TKI.
    • Cohorte B : NSCLC RET-positif qui a déjà été traité avec un RET TKI. Les sujets ne peuvent pas avoir reçu plus d'un RET TKI antérieur et ne doivent pas avoir reçu d'alectinib auparavant.
    • Cohorte C : cancer de la thyroïde RET-positif, doit être réfractaire à l'iode radioactif.
• Les sujets doivent avoir au moins une lésion cible mesurable selon RECIST v1.1.
• Les sujets s'inscrivant à la phase 1 de l'essai qui ont déjà reçu un RET TKI doivent être capables et disposés à subir une biopsie de tumeur fraîche avant le traitement.
• Les sujets inscrits dans la cohorte B ou C de la phase 2 de l'essai qui ont déjà reçu un RET TKI doivent être capables et disposés à subir une biopsie de tumeur fraîche avant le traitement.
• Tous les sujets doivent avoir des tissus d'archives confirmés comme disponibles pour l'inscription. Les sujets naïfs de TKI qui n'ont pas de tissu d'archives peuvent subir une biopsie tumorale fraîche au lieu de l'exigence de tissu d'archives. L'exigence de tissus d'archives peut être levée pour les sujets après discussion avec le chercheur principal.
• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤2 (Voir ANNEXE A)
• Les sujets doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

Fonction hématologique adéquate

• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
• Plaquettes ≥100 000/mcL
• Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL -- Fonction rénale adéquate

• créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN institutionnelle

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• Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥45 mL/min/1,73 m2 tel que calculé à l'aide de l'équation de modification du régime alimentaire pour les maladies rénales (voir l'ANNEXE B)

  • Les sujets doivent avoir récupéré des toxicités du traitement jusqu'au grade ≤ 1 ou à leurs niveaux de prétraitement. Les sujets qui ont développé une maladie pulmonaire interstitielle (PID) doivent avoir complètement récupéré.
  • Pour toutes les femmes en âge de procréer, un test de grossesse sérique négatif doit être obtenu dans les 3 jours précédant le début du traitement à l'étude.
  • Pour les femmes non ménopausées (≥ 12 mois d'aménorrhée non induite par le traitement) ou chirurgicalement stériles (absence d'ovaires et/ou d'utérus) : accord pour rester abstinent ou utiliser des méthodes contraceptives simples ou combinées entraînant un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. L'abstinence n'est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature des trompes, la stérilisation masculine, les implants hormonaux, l'utilisation établie et appropriée de contraceptifs hormonaux combinés oraux ou injectés et certains dispositifs intra-utérins.
  • Pour les hommes : accord pour rester abstinent ou utiliser une méthode contraceptive entraînant un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. L'abstinence n'est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Chimiothérapie cytotoxique ou immunothérapie dans les 3 semaines suivant l'entrée à l'étude.
• Traitement ciblé par voie orale dans les 5 demi-vies (si connues) ou 3 semaines (si la demi-vie est inconnue) après l'entrée dans l'étude.
• Phase 1 : sujets ayant déjà reçu un traitement par alectinib.
• Pour l'inscription à la phase 1 de l'essai : administration de tout inhibiteur ou inducteur du cytochrome P450 (CYP)3A dans les 14 jours précédant la première dose d'alectinib et à partir du cycle 1, jour 1 - cycle 2, jour 8 de la phase 1 de le procès. Une fois cette période terminée, les inhibiteurs ou inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A sont interdits pendant l'étude. Veuillez consulter l'ANNEXE C.
• Radiothérapie (sauf palliatif pour soulager la douleur osseuse) dans les 2 semaines suivant l'entrée à l'étude. La radiothérapie palliative (≤ 10 fractions) doit avoir été effectuée au moins 48 heures avant l'entrée à l'étude. L'irradiation cérébrale stéréotaxique ou à petit champ doit avoir été effectuée au moins 2 semaines avant l'entrée à l'étude. La radiothérapie du cerveau entier doit avoir été effectuée au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant l'entrée à l'étude. Les interventions chirurgicales mineures (par exemple, l'insertion d'un port) ne sont pas exclues, mais un temps suffisant doit s'être écoulé pour la cicatrisation de la plaie (tel que déterminé par l'investigateur traitant).
• Sujets qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.

• Maladie du foie caractérisée par :

  -- ALT ou AST > 3 × LSN institutionnelle (≥ 5 × LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques concomitantes) confirmées sur deux mesures consécutives

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• Altération absolue de la fonction excrétrice (p.

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• Altération de la fonction excrétrice (p.

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• Hépatite aiguë virale ou auto-immune active, alcoolique ou d'autres types d'hépatite aiguë

• Les sujets présentant des métastases symptomatiques du SNC qui sont neurologiquement instables et/ou qui nécessitent une dose accrue de stéroïdes pour gérer les symptômes du SNC dans la semaine précédant le premier jour de traitement sont exclus.

  • Les sujets présentant des métastases cérébrales ou leptoméningées qui ne répondent pas aux critères ci-dessus sont autorisés.
  • La maladie symptomatique est autorisée tant que les symptômes sont contrôlés et stables.
• Antécédents d'hypersensibilité à l'un des additifs de la formulation du médicament alectinib.
• Sujets présentant une bradycardie symptomatique.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Tout trouble gastro-intestinal susceptible d'affecter l'absorption des médicaments oraux de l'avis de l'investigateur traitant, tel qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'intestin ou de l'estomac.
• Sujets incapables d'avaler des pilules.
• Sujets ayant des antécédents d'une deuxième tumeur maligne primaire. Les exceptions incluent : les sujets ayant des antécédents de tumeurs malignes qui ont été traités de manière curative et qui n'ont pas récidivé dans les 3 ans précédant l'entrée dans l'étude ; les carcinomes basocellulaires et épidermoïdes de la peau réséqués et les carcinomes in situ complètement réséqués de tout type.
• NCI-CTCAE v4.03 Toxicités de grade 3 ou plus dues à tout traitement antérieur (à l'exclusion de l'alopécie), qui n'ont pas montré d'amélioration et sont strictement considérées comme interférant avec les médicaments à l'étude en cours.
• Positivité connue pour le VIH ou maladie liée au SIDA.