艾乐替尼在 RET 重排非小细胞肺癌或 RET 突变甲状腺癌中的研究

纳入标准：

• 肿瘤类型：

  • 第 1 阶段：受试者必须经组织学或细胞学证实诊断为局部晚期（AJCC IIIB 期）不适合治愈性治疗或转移性（AJCC IV 期）NSCLC，其携带 RET 重排，由荧光原位杂交 (FISH) 确定，逆转录聚合酶链反应 (RT-PCR)，或通过 CLIA 认证的局部诊断测试 (LDT) 进行的下一代测序 (NGS)。

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  • 第 1 阶段：受试者必须通过 FISH、RT-PCR、免疫组织化学 (IHC) 或通过 CLIA 认证的 NGS 确定携带 ALK 重排伴 CNS 转移的转移性（AJCC IV 期）NSCLC 的组织学或细胞学确诊LDT。
  • 第 2 期队列 A 和 B：受试者必须经组织学或细胞学证实诊断为局部晚期（AJCC IIIB 期）不适合治愈性治疗或转移性（AJCC IV 期）NSCLC，其携带 RET 重排，由 FISH、RT-PCR 确定，或通过 CLIA 认证的 LDT 进行 NGS。
  • 第 2 期队列 C（甲状腺癌）：受试者必须通过 FISH、RT-PCR 或 NGS 通过CLIA 认证的 LDT。

• 疾病状态要求：

  • 第 1 阶段：具有 RET 重排的受试者必须在至少一种先前的全身治疗后出现疾病进展。 具有 ALK 重排的受试者可能未接受过治疗，也可能接受过先前治疗，并且必须在基线时存在 CNS 疾病。 受试者之前不能接受超过一种 RET TKI（例如但不限于凡德他尼、索拉非尼、舒尼替尼、普纳替尼或卡博替尼）。 参加试验第 1 期部分的受试者不得之前未接受艾乐替尼治疗。

  • 阶段2：

    • 队列 A：RET 阳性 NSCLC 受试者必须至少接受过一种先前的治疗，但必须未接受过 RET TKI。
    • 队列 B：之前接受过一种 RET TKI 治疗的 RET 阳性 NSCLC。 受试者不能接受过一种以上的既往 RET TKI，也不得既往接受过艾乐替尼。
    • 队列 C：RET 阳性甲状腺癌，必须是放射性碘难治性的。
• 根据 RECIST v1.1，受试者必须至少有一个可测量的目标病变。
• 参加试验第 1 阶段部分且之前接受过 RET TKI 的受试者必须能够并愿意接受治疗前的新鲜肿瘤活检。
• 参加试验第 2 阶段的队列 B 或 C 且之前接受过 RET TKI 的受试者必须能够并愿意接受治疗前的新鲜肿瘤活检。
• 所有受试者都必须确认存档组织可用于注册。 没有档案组织的未接受过 TKI 的受试者可能会接受新鲜的肿瘤活检来代替档案组织的要求。 在与主要研究者讨论后，可以免除受试者的存档组织要求。
• 年龄 ≥ 18 岁。
• ECOG 体能状态≤2（见附录 A）
• 受试者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

足够的血液学功能

• 中性粒细胞绝对计数≥1,500/mcL
• 血小板≥100,000/mcL
• 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL -- 肾功能正常

• 血清肌酐≤1.5 x 机构 ULN

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• 估计肾小球滤过率 (eGFR) ≥45 mL/min/1.73 m2 使用修正的饮食肾脏疾病方程计算（见附录 B）

  • 受试者必须已经从治疗毒性中恢复到 ≤ 1 级或治疗前的水平。 患有间质性肺病 (ILD) 的受试者必须已经完全康复。
  • 对于所有有生育能力的女性，必须在开始研究治疗前 3 天内获得阴性血清妊娠试验。
  • 对于非绝经后（≥12 个月非治疗引起的闭经）或手术绝育（没有卵巢和/或子宫）的女性：同意保持禁欲或使用导致失败率 <在治疗期间每年 1%，并且在最后一次研究药物给药后至少 3 个月内。 仅当禁欲符合受试者的首选和通常的生活方式时，才可以接受。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。 每年失败率 < 1% 的避孕方法的例子包括输卵管结扎、男性绝育、激素植入、确定、正确使用复方口服或注射激素避孕药，以及某些宫内节育器。
  • 对于男性：同意在治疗期间和最后一次服用研究药物后至少 3 个月内保持戒酒或使用导致失败率 < 1% 每年的避孕方法。 仅当禁欲符合受试者的首选和通常的生活方式时，才可以接受。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
  • 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 进入研究后 3 周内进行细胞毒性化疗或免疫治疗。
• 在进入研究后的 5 个半衰期（如果已知）或 3 周（如果半衰期未知）内进行口服靶向治疗。
• 第 1 阶段：之前接受过艾乐替尼治疗的受试者。
• 对于参加试验的第 1 阶段部分：在艾乐替尼首次给药前 14 天内以及从第 1 阶段第 1 阶段的第 1 周期第 1 天到第 2 周期第 8 天期间给予任何细胞色素 P450 (CYP)3A 抑制剂或诱导剂试用。 在此期间完成后，在研究期间禁止使用强效细胞色素 P450 (CYP)3A 抑制剂或诱导剂。 请参见附录 C。
• 进入研究后 2 周内接受放射治疗（缓解骨痛的姑息治疗除外）。 必须在进入研究前至少 48 小时完成姑息性放疗（≤10 次）。 立体定向或小视野脑照射必须在进入研究前至少 2 周完成。 全脑放疗必须在进入研究前至少 4 周完成。
• 进入研究后 4 周内进行过大手术。 不排除小手术（例如，端口插入），但应该有足够的时间用于伤口愈合（由治疗研究者确定）。
• 正在接受任何其他研究药物的受试者。

• 肝病的特点是：

  -- ALT 或 AST > 3 × 机构 ULN（≥ 5 × ULN 对于并发肝转移的受试者）连续两次测量确认

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• 排泄功能绝对受损（例如，高胆红素血症）或合成功能或失代偿性肝病的其他情况，如凝血病、肝性脑病、低白蛋白血症、腹水和食管静脉曲张出血

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• 排泄功能受损（例如高胆红素血症）或合成功能受损或失代偿性肝病的其他情况，例如凝血病、肝性脑病、低白蛋白血症、腹水和食管静脉曲张出血

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• 急性病毒性或活动性自身免疫性、酒精性或其他类型的急性肝炎

• 在治疗的第一天前 1 周内神经系统不稳定和/或需要增加剂量的类固醇来控制 CNS 症状的有症状 CNS 转移的受试者被排除在外。

  • 允许不符合上述标准的脑转移或软脑膜转移的受试者。
  • 只要症状得到控制和稳定，就允许有症状的疾病。
• 对艾乐替尼药物制剂中的任何添加剂过敏史。
• 有症状性心动过缓的受试者。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 孕妇或哺乳期妇女。
• 治疗研究者认为可能影响口服药物吸收的任何胃肠道疾病，例如吸收不良综合征或大肠或胃切除术。
• 无法吞咽药片的受试者。
• 具有第二原发性恶性肿瘤病史的受试者。 例外情况包括：具有恶性肿瘤病史的受试者在进入研究前 3 年内接受过治愈性治疗且未复发；切除了皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌，以及完全切除了任何类型的原位癌。
• NCI-CTCAE v4.03 由于任何先前的治疗（脱发除外）导致的 3 级或更高毒性，未显示出改善并且被严格认为会干扰当前的研究药物治疗。
• 已知的 HIV 阳性或与 AIDS 相关的疾病。