En undersøgelse af Alectinib i RET-omlejret ikke-småcellet lungekræft eller RET-muteret skjoldbruskkirtelkræft

Inklusionskriterier:

• Tumortyper:

  • Fase 1: Forsøgspersoner skal have en histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af lokalt fremskreden (AJCC Stage IIIB), der ikke er modtagelig for helbredende terapi eller metastatisk (AJCC Stage IV) NSCLC, der bærer en RET-omlejring, som bestemt ved fluorescens in situ hybridisering (FISH), revers transkriptionspolymerasekædereaktion (RT-PCR) eller næste generations sekventering (NGS) via en CLIA-certificeret lokal diagnostisk test (LDT).

    --- ELLER-

  • Fase 1: Forsøgspersoner skal have en histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af metastatisk (AJCC Stage IV) NSCLC, der bærer en ALK-omlejring med CNS-metastaser, som bestemt af FISH, RT-PCR, immunhistokemi (IHC) eller NGS via en CLIA-certificeret LDT.
  • Fase 2 kohorter A&B: Forsøgspersoner skal have en histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af lokalt fremskreden (AJCC Stage IIIB), der ikke er modtagelig for kurativ terapi eller metastatisk (AJCC Stage IV) NSCLC, der bærer en RET-omlejring, som bestemt af FISH, RT-PCR, eller NGS via en CLIA-certificeret LDT.
  • Fase 2 kohorte C (kræft i skjoldbruskkirtlen): Forsøgspersoner skal have en histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af metastatisk skjoldbruskkirtelkræft (stadie IV), der bærer enten en RET-omlejring eller aktiverende RET-mutation, som bestemt af FISH, RT-PCR eller NGS via en CLIA-certificeret LDT.

• Krav til sygdomsstatus:

  • Fase 1: Forsøgspersoner med en RET-omlejring skal have haft sygdomsprogression efter mindst én tidligere linje af systemisk terapi. Individer med en ALK-omlejring kan enten være behandlingsnaive eller kan have modtaget tidligere behandling og skal have CNS-sygdom til stede ved baseline. Forsøgspersoner kan ikke have modtaget mere end én tidligere RET TKI (såsom, men ikke begrænset til, vandetanib, sorafenib, sunitinib, ponatinib eller cabozantinib). Forsøgspersoner, der tilmeldes til fase 1-delen af ​​forsøget, må ikke have modtaget tidligere alectinib-behandling.

  • Fase 2:

    • Kohorte A: RET-positive NSCLC-personer skal have modtaget mindst én tidligere behandlingslinje, men skal være RET TKI-naive.
    • Kohorte B: RET-positiv NSCLC, der tidligere er blevet behandlet med én RET TKI. Forsøgspersoner kan ikke have modtaget mere end én tidligere RET TKI og må ikke have modtaget tidligere alectinib.
    • Kohorte C: RET-positiv skjoldbruskkirtelkræft, skal være radioaktivt jod refraktær.
• Forsøgspersoner skal have mindst én målbar mållæsion i henhold til RECIST v1.1.
• Forsøgspersoner, der tilmeldes fase 1-delen af ​​forsøget, og som har modtaget en tidligere RET TKI, skal være i stand til og villige til at gennemgå en frisk tumorbiopsi før behandling.
• Forsøgspersoner, der tilmeldes til kohorte B eller C i fase 2-delen af ​​forsøget, og som har modtaget en tidligere RET TKI, skal være i stand til og villige til at gennemgå en frisk tumorbiopsi før behandling.
• Alle forsøgspersoner skal have arkivvæv bekræftet som tilgængeligt for tilmelding. Forsøgspersoner, der er TKI-naive, og som ikke har arkivvæv, kan gennemgå en frisk tumorbiopsi i stedet for arkivvævskravet. Kravet om arkivvæv kan fraviges for forsøgspersoner efter drøftelse med den primære investigator.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG-ydeevnestatus ≤2 (se APPENDIKS A)
• Forsøgspersoner skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

Tilstrækkelig hæmatologisk funktion

• Absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
• Blodplader ≥100.000/mcL
• Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL -- Tilstrækkelig nyrefunktion

• serum kreatinin ≤1,5 ​​x institutionel ULN

  ---- ELLER-

• Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥45 ml/min/1,73 m2 som beregnet ved hjælp af modifikation af diæt nyresygdomsligningen (se APPENDIKS B)

  • Forsøgspersoner skal være kommet sig efter behandlingstoksicitet til ≤ grad 1 eller til deres niveauer før behandling. Forsøgspersoner, der har udviklet interstitiel lungesygdom (ILD), skal være helt rask.
  • For alle kvinder i den fødedygtige alder skal der tages en negativ serumgraviditetstest inden for 3 dage før start af undersøgelsesbehandling.
  • For kvinder, der ikke er postmenopausale (≥12 måneder med ikke-terapi-induceret amenoré) eller kirurgisk sterile (fravær af æggestokke og/eller livmoder): enighed om at forblive afholdende eller bruge enkelte eller kombinerede præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 3 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Afholdenhed er kun acceptabelt, hvis det er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder. Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonimplantater, etablerede, korrekt brug af kombinerede orale eller injicerede hormonelle præventionsmidler og visse intrauterine anordninger.
  • For mænd: aftale om at forblive afholdende eller bruge en præventionsmetode, der resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Afholdenhed er kun acceptabelt, hvis det er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
  • Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Cytotoksisk kemoterapi eller immunterapi inden for 3 uger efter studiestart.
• Oral målrettet terapi inden for 5 halveringstider (hvis kendt) eller 3 uger (hvis halveringstiden er ukendt) efter undersøgelsens start.
• Fase 1: forsøgspersoner, der tidligere har modtaget alectinib-behandling.
• For tilmelding til fase 1-delen af ​​forsøget: Administration af enhver cytokrom P450 (CYP)3A-hæmmer eller inducerer inden for 14 dage før den første dosis af alectinib og fra cyklus 1 dag 1 - cyklus 2 dag 8 af fase 1-delen af rettergangen. Efter afslutning af denne periode er stærke/potente cytochrom P450 (CYP)3A-hæmmere eller -inducere forbudt under undersøgelsen. Se venligst APPENDIKS C.
• Strålebehandling (undtagen palliativ for at lindre knoglesmerter) inden for 2 uger efter studiestart. Palliativ stråling (≤10 fraktioner) skal være gennemført mindst 48 timer før studiestart. Stereotaktisk eller lille felt hjernebestråling skal være afsluttet mindst 2 uger før studiestart. Helhjernestråling skal være afsluttet mindst 4 uger før studiestart.
• Større operation inden for 4 uger efter studiestart. Mindre kirurgiske indgreb (f.eks. portindføring) er ikke udelukket, men der skulle være gået tilstrækkelig tid til sårheling (som bestemt af den behandlende investigator).
• Forsøgspersoner, der modtager andre undersøgelsesmidler.

• Leversygdom karakteriseret ved:

  -- ALAT eller AST > 3 × institutionel ULN (≥ 5 × ULN for forsøgspersoner med samtidig levermetastaser) bekræftet på to på hinanden følgende målinger

  --- ELLER-

• Absolut nedsat udskillelsesfunktion (f.eks. hyperbilirubinæmi) eller syntetisk funktion eller andre tilstande af dekompenseret leversygdom, såsom koagulopati, hepatisk encefalopati, hypoalbuminæmi, ascites og blødning fra esophageal varicer

  --- ELLER-

• Nedsat udskillelsesfunktion (f.eks. hyperbilirubinæmi) eller syntetisk funktion eller andre tilstande af dekompenseret leversygdom, såsom koagulopati, hepatisk encefalopati, hypoalbuminæmi, ascites og blødning fra esophageal varicer

  ---ELLER-

• Akut viral eller aktiv autoimmun, alkoholisk eller andre typer akut hepatitis

• Individer med symptomatiske CNS-metastaser, som er neurologisk ustabile og/eller kræver en øget dosis steroid for at håndtere CNS-symptomer inden for 1 uge før den første behandlingsdag, er udelukket.

  • Forsøgspersoner med hjerne- eller leptomeningeale metastaser, der ikke opfylder ovenstående kriterier, er tilladt.
  • Symptomatisk sygdom er tilladt, så længe symptomerne er kontrollerede og stabile.
• Anamnese med overfølsomhed over for nogen af ​​tilsætningsstofferne i alectinib lægemiddelformuleringen.
• Personer med symptomatisk bradykardi.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide eller ammende kvinder.
• Enhver GI-lidelse, der kan påvirke absorptionen af ​​oral medicin efter den behandlende investigator, såsom malabsorptionssyndrom eller større tarm- eller maveresektion.
• Forsøgspersoner, der ikke er i stand til at sluge piller.
• Personer med en historie med en anden primær malignitet. Undtagelser omfatter: forsøgspersoner med en historie med maligniteter, der blev behandlet kurativt og ikke er gentaget inden for 3 år før studiestart; resekerede basal- og pladecellecarcinomer i huden og fuldstændigt resekerede carcinomer in situ af enhver type.
• NCI-CTCAE v4.03 Grad 3 eller højere toksiciteter på grund af enhver tidligere terapi (eksklusive alopeci), som ikke har vist forbedring og strengt taget anses for at interferere med den aktuelle undersøgelsesmedicin.
• Kendt HIV-positivitet eller AIDS-relateret sygdom.