Eine Studie zu Alectinib bei RET-umgelagertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs oder RET-mutiertem Schilddrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Tumorarten:

  • Phase 1: Die Probanden müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines lokal fortgeschrittenen (AJCC-Stadium IIIB), das einer kurativen Therapie nicht zugänglich ist, oder eines metastasierten (AJCC-Stadium IV) NSCLC haben, das eine RET-Umlagerung trägt, wie durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) bestimmt. Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) oder Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) über einen CLIA-zertifizierten lokalen diagnostischen Test (LDT).

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  • Phase 1: Die Probanden müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines metastasierten (AJCC-Stadium IV) NSCLC haben, das eine ALK-Umlagerung mit ZNS-Metastasen trägt, wie durch FISH, RT-PCR, Immunhistochemie (IHC) oder NGS über ein CLIA-zertifiziert LDT.
  • Phase-2-Kohorten A & B: Die Probanden müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines lokal fortgeschrittenen (AJCC-Stadium IIIB), das einer kurativen Therapie nicht zugänglich ist, oder eines metastasierten (AJCC-Stadium IV) NSCLC haben, das eine RET-Umlagerung trägt, wie durch FISH, RT-PCR bestimmt, oder NGS über ein CLIA-zertifiziertes LDT.
  • Phase-2-Kohorte C (Schilddrüsenkrebs): Die Probanden müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von metastasiertem Schilddrüsenkrebs (Stadium IV) haben, der entweder eine RET-Umlagerung oder eine aktivierende RET-Mutation trägt, wie durch FISH, RT-PCR oder NGS über a CLIA-zertifiziertes LDT.

• Anforderungen an den Krankheitsstatus:

  • Phase 1: Patienten mit einer RET-Umlagerung müssen eine Krankheitsprogression nach mindestens einer vorangegangenen systemischen Therapielinie gehabt haben. Patienten mit einer ALK-Umlagerung können entweder behandlungsnaiv sein oder eine vorherige Behandlung erhalten haben und müssen zu Studienbeginn eine ZNS-Erkrankung aufweisen. Die Probanden dürfen zuvor nicht mehr als einen RET-TKI erhalten haben (wie, aber nicht beschränkt auf, Vandetanib, Sorafenib, Sunitinib, Ponatinib oder Cabozantinib). Probanden, die sich für den Phase-1-Teil der Studie anmelden, dürfen zuvor keine Alectinib-Therapie erhalten haben.

  • Phase 2:

    • Kohorte A: RET-positive NSCLC-Patienten müssen mindestens eine vorherige Therapielinie erhalten haben, aber RET-TKI-naiv sein.
    • Kohorte B: RET-positives NSCLC, das zuvor mit einem RET-TKI behandelt wurde. Die Probanden dürfen nicht mehr als einen vorherigen RET-TKI erhalten haben und dürfen zuvor kein Alectinib erhalten haben.
    • Kohorte C: RET-positiver Schilddrüsenkrebs, muss resistent gegen radioaktives Jod sein.
• Probanden müssen mindestens eine messbare Zielläsion gemäß RECIST v1.1 aufweisen.
• Probanden, die sich für den Phase-1-Teil der Studie anmelden und zuvor einen RET-TKI erhalten haben, müssen in der Lage und bereit sein, sich vor der Behandlung einer frischen Tumorbiopsie zu unterziehen.
• Probanden, die in Kohorte B oder C des Phase-2-Teils der Studie aufgenommen werden und zuvor einen RET-TKI erhalten haben, müssen in der Lage und bereit sein, sich vor der Behandlung einer frischen Tumorbiopsie zu unterziehen.
• Alle Probanden müssen über archiviertes Gewebe verfügen, das für die Einschreibung als verfügbar bestätigt wurde. Patienten, die TKI-naiv sind und kein Archivgewebe haben, können sich einer frischen Tumorbiopsie anstelle des Bedarfs an Archivgewebe unterziehen. Auf die Anforderung von Archivgewebe kann für Probanden nach Rücksprache mit dem Studienleiter verzichtet werden.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (siehe ANHANG A)
• Die Probanden müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

Angemessene hämatologische Funktion

• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
• Blutplättchen ≥ 100.000/μl
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl – Angemessene Nierenfunktion

• Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutioneller ULN

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• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥45 ml/min/1,73 m2, berechnet unter Verwendung der Modification of Diet Renal Disease Equation (siehe ANHANG B)

  • Die Probanden müssen sich von den Behandlungstoxizitäten auf ≤ Grad 1 oder auf ihre Werte vor der Behandlung erholt haben. Patienten, die eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) entwickelt haben, müssen sich vollständig erholt haben.
  • Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
  • Für Frauen, die nicht postmenopausal (≥ 12 Monate nicht therapieinduzierte Amenorrhö) oder chirurgisch steril (Fehlen von Eierstöcken und/oder Gebärmutter) sind: Vereinbarung, abstinent zu bleiben oder einzelne oder kombinierte Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < führen 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn sie mit der bevorzugten und üblichen Lebensweise des Probanden vereinbar ist. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind Eileiterunterbindung, Sterilisation beim Mann, Hormonimplantate, etablierte, ordnungsgemäße Anwendung von kombinierten oralen oder injizierten hormonellen Kontrazeptiva und bestimmte Intrauterinpessare.
  • Für Männer: Vereinbarung, abstinent zu bleiben oder eine Verhütungsmethode anzuwenden, die zu einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments führt. Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn sie mit der bevorzugten und üblichen Lebensweise des Probanden vereinbar ist. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
  • Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Zytotoxische Chemotherapie oder Immuntherapie innerhalb von 3 Wochen nach Studieneintritt.
• Orale zielgerichtete Therapie innerhalb von 5 Halbwertszeiten (falls bekannt) oder 3 Wochen (falls Halbwertszeit unbekannt) nach Studieneintritt.
• Phase 1: Probanden, die eine vorherige Alectinib-Therapie erhalten haben.
• Für die Aufnahme in den Phase-1-Teil der Studie: Verabreichung von beliebigen Cytochrom P450 (CYP)3A-Inhibitoren oder -Induktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Alectinib-Dosis und von Zyklus 1, Tag 1 bis Zyklus 2, Tag 8 des Phase-1-Teils der Prozess. Nach Ablauf dieses Zeitraums sind starke/potente Cytochrom P450 (CYP)3A-Inhibitoren oder -Induktoren während der Studie verboten. Siehe ANHANG C.
• Strahlentherapie (außer palliativ zur Linderung von Knochenschmerzen) innerhalb von 2 Wochen nach Studieneintritt. Palliative Bestrahlung (≤10 Fraktionen) muss mindestens 48 Stunden vor Studieneintritt abgeschlossen sein. Die stereotaktische oder Kleinfeld-Hirnbestrahlung muss mindestens 2 Wochen vor Studieneintritt abgeschlossen sein. Die Ganzhirnbestrahlung muss mindestens 4 Wochen vor Studieneintritt abgeschlossen sein.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt. Kleinere chirurgische Eingriffe (z. B. Portinsertion) sind nicht ausgeschlossen, es sollte jedoch ausreichend Zeit für die Wundheilung vergangen sein (wie vom behandelnden Prüfarzt festgelegt).
• Probanden, die andere Prüfsubstanzen erhalten.

• Lebererkrankung gekennzeichnet durch:

  -- ALT oder AST > 3 × ULN der Institution (≥ 5 × ULN für Patienten mit gleichzeitiger Lebermetastasierung), bestätigt durch zwei aufeinanderfolgende Messungen

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• Absolut eingeschränkte Ausscheidungsfunktion (z. B. Hyperbilirubinämie) oder synthetische Funktion oder andere Zustände einer dekompensierten Lebererkrankung wie Koagulopathie, hepatische Enzephalopathie, Hypalbuminämie, Aszites und Blutungen aus Ösophagusvarizen

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• Beeinträchtigte Ausscheidungsfunktion (z. B. Hyperbilirubinämie) oder synthetische Funktion oder andere Zustände einer dekompensierten Lebererkrankung wie Koagulopathie, hepatische Enzephalopathie, Hypalbuminämie, Aszites und Blutungen aus Ösophagusvarizen

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• Akute virale oder aktive Autoimmun-, Alkohol- oder andere Arten von akuter Hepatitis

• Patienten mit symptomatischen ZNS-Metastasen, die neurologisch instabil sind und/oder eine erhöhte Steroiddosis benötigen, um die ZNS-Symptome innerhalb von 1 Woche vor dem ersten Behandlungstag zu behandeln, sind ausgeschlossen.

  • Patienten mit Hirn- oder leptomeningealen Metastasen, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, sind zugelassen.
  • Eine symptomatische Erkrankung ist erlaubt, solange die Symptome kontrolliert und stabil sind.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen einen der Zusatzstoffe in der Alectinib-Arzneimittelformulierung.
• Patienten mit symptomatischer Bradykardie.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Jede GI-Erkrankung, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Resorption oraler Medikamente beeinträchtigen kann, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder Resektion des großen Darms oder Magens.
• Personen, die keine Pillen schlucken können.
• Probanden mit einer Vorgeschichte einer zweiten primären Malignität. Ausnahmen sind: Probanden mit Malignomen in der Anamnese, die kurativ behandelt wurden und innerhalb von 3 Jahren vor Studienbeginn nicht wieder aufgetreten sind; resezierte Basal- und Plattenepithelkarzinome der Haut sowie vollständig resezierte Carcinome in situ jeglicher Art.
• NCI-CTCAE v4.03 Toxizitäten vom Grad 3 oder höher aufgrund einer vorherigen Therapie (außer Alopezie), die keine Besserung gezeigt haben und streng genommen als störend auf die aktuelle Studienmedikation angesehen werden.
• Bekannte HIV-Positivität oder AIDS-bedingte Erkrankung.