En studie av Alectinib i RET-omorganisert ikke-småcellet lungekreft eller RET-mutert skjoldbruskkreft

Inklusjonskriterier:

• Tumortyper:

  • Fase 1: Forsøkspersonene må ha en histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av lokalt avansert (AJCC Stage IIIB) som ikke er mottakelig for kurativ terapi eller metastatisk (AJCC Stage IV) NSCLC som bærer en RET-omorganisering, bestemt av fluorescens in situ hybridisering (FISH), revers transkripsjonspolymerasekjedereaksjon (RT-PCR), eller neste generasjons sekvensering (NGS) via en CLIA-sertifisert lokal diagnostisk test (LDT).

    --- ELLER-

  • Fase 1: Forsøkspersonene må ha en histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av metastatisk (AJCC Stage IV) NSCLC som bærer en ALK-omorganisering med CNS-metastaser, bestemt av FISH, RT-PCR, immunhistokjemi (IHC) eller NGS via en CLIA-sertifisert LDT.
  • Fase 2-kohorter A&B: Forsøkspersonene må ha en histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av lokalt avansert (AJCC Stage IIIB) som ikke er mottakelig for kurativ terapi eller metastatisk (AJCC Stage IV) NSCLC som bærer en RET-omorganisering, som bestemt av FISH, RT-PCR, eller NGS via en CLIA-sertifisert LDT.
  • Fase 2 kohort C (kreft i skjoldbruskkjertelen): Forsøkspersonene må ha en histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av metastatisk kreft i skjoldbruskkjertelen (stadium IV) som bærer enten en RET-omorganisering eller aktiverende RET-mutasjon, bestemt av FISH, RT-PCR eller NGS via en CLIA-sertifisert LDT.

• Sykdomsstatuskrav:

  • Fase 1: Personer med en RET-omorganisering må ha hatt sykdomsprogresjon etter minst én tidligere linje med systemisk terapi. Personer med en ALK-omorganisering kan enten være behandlingsnaive eller kan ha mottatt tidligere behandling, og må ha CNS-sykdom tilstede ved baseline. Forsøkspersoner kan ikke ha mottatt mer enn én tidligere RET TKI (som, men ikke begrenset til, vandetanib, sorafenib, sunitinib, ponatinib eller cabozantinib). Forsøkspersoner som melder seg på fase 1-delen av studien må ikke ha mottatt alektinibbehandling tidligere.

  • Fase 2:

    • Kohort A: RET-positive NSCLC-individer må ha mottatt minst én tidligere behandlingslinje, men må være RET TKI-naive.
    • Kohort B: RET-positiv NSCLC som tidligere har blitt behandlet med én RET TKI. Forsøkspersonene kan ikke ha mottatt mer enn én tidligere RET TKI og må ikke ha mottatt tidligere alektinib.
    • Kohort C: RET-positiv kreft i skjoldbruskkjertelen, må være resistent mot radioaktivt jod.
• Forsøkspersonene må ha minst én målbar mållesjon i henhold til RECIST v1.1.
• Forsøkspersoner som registrerer seg til fase 1-delen av studien og som har mottatt en tidligere RET TKI, må kunne og være villige til å gjennomgå en ny tumorbiopsi før behandling.
• Forsøkspersoner som registrerer seg til kohort B eller C i fase 2-delen av studien som har mottatt en tidligere RET TKI, må kunne og være villige til å gjennomgå en ny tumorbiopsi før behandling.
• Alle forsøkspersoner må ha arkivvev bekreftet som tilgjengelig for påmelding. Forsøkspersoner som er TKI-naive som ikke har arkivvev kan gjennomgå en ny tumorbiopsi i stedet for arkivvevskravet. Kravet til arkivvev kan fravikes for emner etter diskusjon med hovedetterforsker.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤2 (se APPENDIKS A)
• Forsøkspersonene må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

Tilstrekkelig hematologisk funksjon

• Absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
• Blodplater ≥100 000/mcL
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL -- Tilstrekkelig nyrefunksjon

• serumkreatinin ≤1,5 ​​x institusjonell ULN

  ---- ELLER-

• Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ≥45 mL/min/1,73 m2 som beregnet ved bruk av ligningen for modifikasjon av diett nyresykdom (se APPENDIKS B)

  • Pasienter må ha kommet seg etter behandlingstoksisitet til ≤ grad 1 eller til nivåene før behandling. Pasienter som har utviklet interstitiell lungesykdom (ILD) må ha blitt helt frisk.
  • For alle kvinner i fertil alder må en negativ serumgraviditetstest tas innen 3 dager før studiebehandlingen starter.
  • For kvinner som ikke er postmenopausale (≥12 måneder med ikke-terapi-indusert amenoré) eller kirurgisk sterile (fravær av eggstokker og/eller livmor): avtale om å forbli avholdende eller bruke enkelt- eller kombinerte prevensjonsmetoder som resulterer i en feilrate på < 1 % per år i løpet av behandlingsperioden og i minst 3 måneder etter siste dose studiemedisin. Avholdenhet er bare akseptabelt hvis det er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonimplantater, etablerte, riktig bruk av kombinerte orale eller injiserte hormonelle prevensjonsmidler, og visse intrauterine enheter.
  • For menn: avtale om å forbli avholdende eller bruke en prevensjonsmetode som resulterer i en sviktprosent på < 1 % per år i behandlingsperioden og i minst 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. Avholdenhet er bare akseptabelt hvis det er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
  • Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Cytotoksisk kjemoterapi eller immunterapi innen 3 uker etter studiestart.
• Oral målrettet terapi innen 5 halveringstider (hvis kjent) eller 3 uker (hvis halveringstiden er ukjent) etter studiestart.
• Fase 1: forsøkspersoner som tidligere har fått alektinibbehandling.
• For påmelding til fase 1-delen av studien: Administrering av alle cytokrom P450 (CYP)3A-hemmere eller induktorer innen 14 dager før den første dosen av alectinib og fra syklus 1 dag 1 - syklus 2 dag 8 av fase 1-delen av rettssaken. Etter fullføring av denne perioden er sterke/potente cytokrom P450 (CYP)3A-hemmere eller -induktorer forbudt under studien. Vennligst se APPENDIKS C.
• Strålebehandling (unntatt palliativ for å lindre bensmerter) innen 2 uker etter studiestart. Palliativ stråling (≤10 fraksjoner) må være gjennomført minst 48 timer før studiestart. Stereotaktisk eller liten felt hjernebestråling må ha fullført minst 2 uker før studiestart. Helhjernestråling må ha fullført minst 4 uker før studiestart.
• Større operasjon innen 4 uker etter studiestart. Mindre kirurgiske prosedyrer (f.eks. portinnføring) er ikke utelukket, men tilstrekkelig tid bør ha gått for sårheling (som bestemt av den behandlende etterforskeren).
• Forsøkspersoner som mottar andre undersøkelsesmidler.

• Leversykdom karakterisert ved:

  -- ALAT eller AST > 3 × institusjonell ULN (≥ 5 × ULN for forsøkspersoner med samtidig levermetastase) bekreftet på to påfølgende målinger

  --- ELLER-

• Absolutt svekket utskillelsesfunksjon (f.eks. hyperbilirubinemi) eller syntetisk funksjon eller andre tilstander med dekompensert leversykdom som koagulopati, hepatisk encefalopati, hypoalbuminemi, ascites og blødning fra esophageal varices

  --- ELLER-

• Nedsatt ekskresjonsfunksjon (f.eks. hyperbilirubinemi) eller syntetisk funksjon eller andre tilstander med dekompensert leversykdom som koagulopati, leverencefalopati, hypoalbuminemi, ascites og blødning fra esophageal varices

  ---ELLER-

• Akutt viral eller aktiv autoimmun, alkoholisk eller andre typer akutt hepatitt

• Pasienter med symptomatiske CNS-metastaser som er nevrologisk ustabile og/eller trenger en økt dose steroid for å håndtere CNS-symptomer innen 1 uke før første behandlingsdag er ekskludert.

  • Personer med hjerne- eller leptomeningeale metastaser som ikke oppfyller kriteriene ovenfor er tillatt.
  • Symptomatisk sykdom er tillatt så lenge symptomene er kontrollerte og stabile.
• Anamnese med overfølsomhet overfor noen av tilsetningsstoffene i alectinib medikamentformuleringen.
• Personer med symptomatisk bradykardi.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Gravide eller ammende kvinner.
• Enhver GI-forstyrrelse som kan påvirke absorpsjon av orale medisiner etter den behandlende etterforskerens mening, for eksempel malabsorpsjonssyndrom eller større tarm- eller magereseksjon.
• Personer som ikke klarer å svelge piller.
• Personer med en historie med en andre primær malignitet. Unntak inkluderer: forsøkspersoner med en historie med maligniteter som ble behandlet kurativt og ikke har gjentatt seg innen 3 år før studiestart; resekert basal- og plateepitelkarsinom i huden, og fullstendig resekert karsinom in situ av enhver type.
• NCI-CTCAE v4.03 Toksisitet av grad 3 eller høyere på grunn av tidligere behandling (unntatt alopecia), som ikke har vist forbedring og som strengt tatt anses å forstyrre gjeldende studiemedisinering.
• Kjent HIV-positivitet eller AIDS-relatert sykdom.