En studie av Alectinib vid RET-omarrangerad icke-småcellig lungcancer eller RET-muterad sköldkörtelcancer

Inklusionskriterier:

• Tumörtyper:

  • Fas 1: Försökspersoner måste ha en histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av lokalt avancerad (AJCC Steg IIIB) som inte är mottaglig för kurativ terapi eller metastatisk (AJCC Steg IV) NSCLC som bär en RET-omläggning, som bestäms av fluorescens in situ hybridisering (FISH), omvänd transkriptionspolymeraskedjereaktion (RT-PCR), eller nästa generations sekvensering (NGS) via ett CLIA-certifierat lokalt diagnostiskt test (LDT).

    --- ELLER-

  • Fas 1: Försökspersoner måste ha en histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av metastatisk (AJCC Steg IV) NSCLC som bär en ALK-omläggning med CNS-metastaser, som bestäms av FISH, RT-PCR, immunhistokemi (IHC) eller NGS via en CLIA-certifierad LDT.
  • Fas 2 kohorter A&B: Försökspersonerna måste ha en histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av lokalt avancerad (AJCC Steg IIIB) som inte är mottaglig för kurativ terapi eller metastatisk (AJCC Steg IV) NSCLC som bär en RET-omläggning, enligt bestämningen av FISH, RT-PCR, eller NGS via en CLIA-certifierad LDT.
  • Fas 2 kohort C (tyreoideacancer): Försökspersonerna måste ha en histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av metastaserande sköldkörtelcancer (stadium IV) som bär antingen en RET-omläggning eller aktiverande RET-mutation, som bestäms av FISH, RT-PCR eller NGS via en CLIA-certifierad LDT.

• Krav på sjukdomsstatus:

  • Fas 1: Patienter med en RET-omläggning måste ha haft sjukdomsprogression efter minst en tidigare linje av systemisk terapi. Patienter med en ALK-omläggning kan antingen vara behandlingsnaiva eller kan ha fått tidigare behandling och måste ha CNS-sjukdom närvarande vid baslinjen. Försökspersoner kan inte ha fått mer än en tidigare RET TKI (såsom, men inte begränsat till, vandetanib, sorafenib, sunitinib, ponatinib eller cabozantinib). Försökspersoner som registrerar sig för fas 1-delen av prövningen får inte ha fått alektinibbehandling tidigare.

  • Fas 2:

    • Kohort A: RET-positiva NSCLC-personer måste ha fått minst en tidigare behandlingslinje, men måste vara RET TKI-naiva.
    • Kohort B: RET-positiv NSCLC som tidigare har behandlats med en RET TKI. Försökspersoner kan inte ha fått mer än en tidigare RET TKI och får inte ha fått tidigare alektinib.
    • Kohort C: RET-positiv sköldkörtelcancer, måste vara radioaktivt jod-refraktär.
• Försökspersonerna måste ha minst en mätbar målskada enligt RECIST v1.1.
• Försökspersoner som anmäler sig till fas 1-delen av prövningen och som har fått en tidigare RET TKI måste kunna och vilja genomgå en ny tumörbiopsi före behandlingen.
• Försökspersoner som anmäler sig till kohort B eller C i fas 2-delen av försöket och som har fått en tidigare RET TKI måste kunna och vilja genomgå en ny tumörbiopsi före behandlingen.
• Alla försökspersoner måste ha arkivvävnad bekräftad som tillgänglig för registrering. Försökspersoner som är TKI-naiva och som inte har arkivvävnad kan genomgå en ny tumörbiopsi i stället för kravet på arkivvävnad. Kravet på arkivvävnad kan frångås för försökspersoner efter diskussion med huvudutredaren.
• Ålder ≥ 18 år.
• ECOG-prestandastatus ≤2 (se APPENDIX A)
• Försökspersoner måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

Tillräcklig hematologisk funktion

• Absolut antal neutrofiler ≥1 500/mcL
• Trombocyter ≥100 000/mcL
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL -- Tillräcklig njurfunktion

• serumkreatinin ≤1,5 ​​x institutionell ULN

  ---- ELLER-

• Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥45 mL/min/1,73 m2 beräknat med hjälp av ekvationen för modifiering av dietens njursjukdom (se APPENDIX B)

  • Försökspersonerna måste ha återhämtat sig från behandlingstoxicitet till ≤ grad 1 eller till deras nivåer före behandling. Försökspersoner som har utvecklat interstitiell lungsjukdom (ILD) måste ha återhämtat sig helt.
  • För alla kvinnor i fertil ålder måste ett negativt serumgraviditetstest tas inom 3 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
  • För kvinnor som inte är postmenopausala (≥12 månader av icke-terapi-inducerad amenorré) eller kirurgiskt sterila (avsaknad av äggstockar och/eller livmoder): samtycke till att förbli abstinenta eller använda enstaka eller kombinerade preventivmetoder som resulterar i en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Avhållsamhet är bara acceptabelt om det är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder. Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar tubal ligering, manlig sterilisering, hormonimplantat, etablerade, korrekt användning av kombinerade orala eller injicerade hormonella preventivmedel och vissa intrauterina anordningar.
  • För män: överenskommelse om att förbli abstinent eller använda en preventivmetod som resulterar i en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Avhållsamhet är bara acceptabelt om det är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder.
  • Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Cytotoxisk kemoterapi eller immunterapi inom 3 veckor från studiestart.
• Oral riktad terapi inom 5 halveringstider (om känd) eller 3 veckor (om halveringstiden är okänd) efter studiestart.
• Fas 1: försökspersoner som tidigare har fått alektinibbehandling.
• För inskrivning till fas 1-delen av prövningen: administrering av alla cytokrom P450 (CYP)3A-hämmare eller inducerare inom 14 dagar före den första dosen av alektinib och från cykel 1 dag 1 - cykel 2 dag 8 av fas 1-delen av försöket. Efter avslutad period är starka/potenta cytokrom P450 (CYP)3A-hämmare eller inducerare förbjudna under studien. Se APPENDIX C.
• Strålbehandling (förutom palliativ för att lindra bensmärta) inom 2 veckor från studiestart. Palliativ strålning (≤10 fraktioner) måste ha genomförts minst 48 timmar före studiestart. Stereotaktisk eller liten fältstrålning av hjärnan måste ha avslutats minst 2 veckor före studiestart. Helhjärnstrålning måste ha genomförts minst 4 veckor innan studiestart.
• Stor operation inom 4 veckor från studiestart. Mindre kirurgiska ingrepp (t.ex. portinförande) är inte uteslutna, men tillräckligt med tid bör ha gått för sårläkning (enligt bestämt av den behandlande utredaren).
• Försökspersoner som får andra undersökningsmedel.

• Leversjukdom som kännetecknas av:

  -- ALAT eller ASAT > 3 × institutionell ULN (≥ 5 × ULN för försökspersoner med samtidig levermetastasering) bekräftad på två på varandra följande mätningar

  --- ELLER-

• Absolut försämrad utsöndringsfunktion (t.ex. hyperbilirubinemi) eller syntetisk funktion eller andra tillstånd av dekompenserad leversjukdom såsom koagulopati, leverencefalopati, hypoalbuminemi, ascites och blödning från matstrupsvaricer

  --- ELLER-

• Nedsatt utsöndringsfunktion (t.ex. hyperbilirubinemi) eller syntetisk funktion eller andra tillstånd av dekompenserad leversjukdom såsom koagulopati, leverencefalopati, hypoalbuminemi, ascites och blödning från matstrupsvaricer

  ---ELLER-

• Akut viral eller aktiv autoimmun, alkoholisk eller andra typer av akut hepatit

• Patienter med symtomatiska CNS-metastaser som är neurologiskt instabila och/eller som behöver en ökad dos av steroider för att hantera CNS-symtom inom 1 vecka före den första behandlingsdagen är uteslutna.

  • Försökspersoner med hjärn- eller leptomeningeala metastaser som inte uppfyller ovanstående kriterier är tillåtna.
  • Symtomatisk sjukdom är tillåten så länge symtomen är kontrollerade och stabila.
• Historik med överkänslighet mot någon av tillsatserna i alektinibläkemedlets formulering.
• Patienter med symptomatisk bradykardi.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida eller ammande kvinnor.
• Varje GI-störning som kan påverka absorptionen av orala mediciner enligt den behandlande utredaren, såsom malabsorptionssyndrom eller större tarm- eller magresektion.
• Försökspersoner som inte kan svälja piller.
• Försökspersoner med en historia av en andra primär malignitet. Undantag inkluderar: försökspersoner med en historia av maligniteter som behandlats kurativt och som inte har återkommit inom 3 år före studiestart; resekerade basala och skivepitelcancer i huden och fullständigt resekerade karcinom in situ av vilken typ som helst.
• NCI-CTCAE v4.03 Grad 3 eller högre toxicitet på grund av någon tidigare terapi (exklusive alopeci), som inte har visat förbättring och som strikt anses störa aktuell studiemedicinering.
• Känd HIV-positivitet eller AIDS-relaterad sjukdom.