Een studie van alectinib bij RET-herschikte niet-kleincellige longkanker of RET-gemuteerde schildklierkanker

Inclusiecriteria:

• Tumortypen:

  • Fase 1: proefpersonen moeten een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose hebben van lokaal gevorderde (AJCC stadium IIIB) die niet vatbaar is voor curatieve therapie of gemetastaseerd (AJCC stadium IV) NSCLC met een RET-herschikking, zoals bepaald door fluorescentie in situ hybridisatie (FISH), reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR), of next generation sequencing (NGS) via een CLIA-gecertificeerde lokale diagnostische test (LDT).

    --- OF-

  • Fase 1: proefpersonen moeten een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose hebben van gemetastaseerd (AJCC stadium IV) NSCLC met een ALK-herschikking met CZS-metastasen, zoals bepaald door middel van FISH, RT-PCR, immunohistochemie (IHC) of NGS via een CLIA-gecertificeerde LDT.
  • Fase 2-cohorten A&B: proefpersonen moeten een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose hebben van lokaal gevorderd (AJCC-stadium IIIB) dat niet vatbaar is voor curatieve therapie of gemetastaseerd (AJCC-stadium IV) NSCLC met een RET-herschikking, zoals bepaald door FISH, RT-PCR, of NGS via een CLIA-gecertificeerde LDT.
  • Fase 2 cohort C (schildklierkanker): proefpersonen moeten een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose hebben van gemetastaseerde schildklierkanker (stadium IV) die een RET-herschikking of activerende RET-mutatie draagt, zoals bepaald door FISH, RT-PCR of NGS via een CLIA-gecertificeerde LDT.

• Vereisten voor ziektestatus:

  • Fase 1: Proefpersonen met een RET-herschikking moeten ziekteprogressie hebben gehad na ten minste één eerdere lijn van systemische therapie. Proefpersonen met een ALK-herschikking kunnen behandelingsnaïef zijn of een eerdere behandeling hebben ondergaan en moeten bij baseline een CZS-aandoening hebben. Proefpersonen kunnen niet meer dan één eerdere RET TKI hebben gekregen (zoals, maar niet beperkt tot, vandetanib, sorafenib, sunitinib, ponatinib of cabozantinib). Proefpersonen die zich inschrijven voor het fase 1-gedeelte van de studie mogen niet eerder alectinib-therapie hebben gekregen.

  • Fase 2:

    • Cohort A: RET-positieve NSCLC-proefpersonen moeten ten minste één eerdere lijn van therapie hebben gekregen, maar moeten RET TKI-naïef zijn.
    • Cohort B: RET-positieve NSCLC die eerder is behandeld met één RET TKI. Proefpersonen kunnen niet meer dan één eerdere RET TKI hebben gekregen en mogen niet eerder alectinib hebben gekregen.
    • Cohort C: RET-positieve schildklierkanker, moet refractair zijn voor radioactief jodium.
• Proefpersonen moeten ten minste één meetbare doellaesie hebben volgens RECIST v1.1.
• Proefpersonen die zich inschrijven voor het fase 1-gedeelte van het onderzoek en die eerder een RET TKI hebben gekregen, moeten in staat en bereid zijn om voor de behandeling een verse tumorbiopsie te ondergaan.
• Proefpersonen die zich inschrijven voor cohort B of C van het fase 2-gedeelte van het onderzoek en die eerder een RET TKI hebben gekregen, moeten in staat en bereid zijn om voor de behandeling een verse tumorbiopsie te ondergaan.
• Alle proefpersonen moeten archiefmateriaal hebben waarvan is bevestigd dat het beschikbaar is voor inschrijving. Proefpersonen die TKI-naïef zijn en geen archiefweefsel hebben, kunnen een nieuwe tumorbiopsie ondergaan in plaats van de vereiste archiefweefsel. Na overleg met de hoofdonderzoeker kan worden afgezien van de vereiste archiefmateriaal voor proefpersonen.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• ECOG prestatiestatus ≤2 (Zie BIJLAGE A)
• Proefpersonen moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

Adequate hematologische functie

• Absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
• Bloedplaatjes ≥100.000/mcl
• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dL -- Adequate nierfunctie

• serumcreatinine ≤1,5 ​​x institutionele ULN

  ---- OF-

• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥45 ml/min/1,73 m2 zoals berekend met behulp van de Modification of Diet Renal Disease Equation (zie BIJLAGE B)

  • Proefpersonen moeten hersteld zijn van behandelingstoxiciteiten tot ≤ Graad 1 of tot hun niveaus van voor de behandeling. Proefpersonen die interstitiële longziekte (ILD) hebben ontwikkeld, moeten volledig hersteld zijn.
  • Voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden, moet binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatieve serumzwangerschapstest worden verkregen.
  • Voor vrouwen die niet postmenopauzaal zijn (≥12 maanden niet-therapie-geïnduceerde amenorroe) of chirurgisch steriel zijn (afwezigheid van eierstokken en/of baarmoeder): afspraak om onthouding te blijven of enkelvoudige of gecombineerde anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Onthouding is alleen acceptabel als het in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn afbinden van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale implantaten, correct gebruik van gecombineerde orale of geïnjecteerde hormonale anticonceptiva en bepaalde intra-uteriene apparaten.
  • Voor mannen: afspraak om abstinent te blijven of een anticonceptiemethode te gebruiken die resulteert in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Onthouding is alleen acceptabel als het in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
  • Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Cytotoxische chemotherapie of immunotherapie binnen 3 weken na aanvang van het onderzoek.
• Orale gerichte therapie binnen 5 halfwaardetijden (indien bekend) of 3 weken (indien halfwaardetijd onbekend) na aanvang van het onderzoek.
• Fase 1: proefpersonen die eerder met alectinib zijn behandeld.
• Voor deelname aan het fase 1-gedeelte van het onderzoek: Toediening van cytochroom P450 (CYP)3A-remmers of -inductoren binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis alectinib en van Cyclus 1 Dag 1 - Cyclus 2 Dag 8 van het fase 1-gedeelte van de studie de rechtszaak. Na voltooiing van deze periode zijn sterke/krachtige cytochroom P450 (CYP)3A-remmers of -inductoren tijdens het onderzoek verboden. Zie BIJLAGE C.
• Bestralingstherapie (behalve palliatief om botpijn te verlichten) binnen 2 weken na deelname aan het onderzoek. Palliatieve bestraling (≤10 fracties) moet ten minste 48 uur vóór aanvang van het onderzoek zijn voltooid. Stereotactische of kleine hersenbestraling moet ten minste 2 weken voorafgaand aan het begin van de studie voltooid zijn. De bestraling van de gehele hersenen moet ten minste 4 weken vóór aanvang van het onderzoek zijn voltooid.
• Grote operatie binnen 4 weken na deelname aan de studie. Kleine chirurgische ingrepen (bijv. het inbrengen van een poort) zijn niet uitgesloten, maar er moet voldoende tijd zijn verstreken voor wondgenezing (zoals bepaald door de behandelend onderzoeker).
• Proefpersonen die andere onderzoeksagenten ontvangen.

• Leverziekte gekenmerkt door:

  -- ALAT of ASAT > 3 × institutionele ULN (≥ 5 × ULN voor proefpersonen met gelijktijdige levermetastasen) bevestigd op twee opeenvolgende metingen

  --- OF-

• Absoluut verminderde uitscheidingsfunctie (bijv. Hyperbilirubinemie) of synthetische functie of andere aandoeningen van gedecompenseerde leverziekte zoals coagulopathie, hepatische encefalopathie, hypoalbuminemie, ascites en bloeding uit slokdarmvarices

  --- OF-

• Verminderde uitscheidingsfunctie (bijv. Hyperbilirubinemie) of synthetische functie of andere aandoeningen van gedecompenseerde leverziekte zoals coagulopathie, hepatische encefalopathie, hypoalbuminemie, ascites en bloeding uit slokdarmvarices

  ---OF-

• Acute virale of actieve auto-immuun-, alcoholische of andere vormen van acute hepatitis

• Proefpersonen met symptomatische CZS-metastasen die neurologisch instabiel zijn en/of een verhoogde dosis steroïden nodig hebben om CZS-symptomen binnen 1 week voorafgaand aan de eerste behandelingsdag te beheersen, worden uitgesloten.

  • Proefpersonen met hersen- of leptomeningeale metastasen die niet voldoen aan bovenstaande criteria zijn toegestaan.
  • Symptomatische ziekte is toegestaan ​​zolang de symptomen onder controle zijn en stabiel zijn.
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor een van de additieven in de formulering van het alectinib-geneesmiddel.
• Proefpersonen met symptomatische bradycardie.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
• Elke gastro-intestinale aandoening die de absorptie van orale medicatie kan beïnvloeden naar de mening van de behandelend onderzoeker, zoals malabsorptiesyndroom of grote darm- of maagresectie.
• Proefpersonen die geen pillen kunnen slikken.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een tweede primaire maligniteit. Uitzonderingen zijn onder meer: ​​proefpersonen met een voorgeschiedenis van maligniteiten die curatief zijn behandeld en niet zijn teruggekomen binnen 3 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; weggesneden basaalcelcarcinomen en plaveiselcelcarcinomen van de huid, en volledig weggesneden carcinomen in situ van elk type.
• NCI-CTCAE v4.03 Graad 3 of hogere toxiciteiten als gevolg van een eerdere therapie (uitgezonderd alopecia), die geen verbetering hebben laten zien en waarvan strikt wordt aangenomen dat ze interfereren met de huidige studiemedicatie.
• Bekende HIV-positiviteit of AIDS-gerelateerde ziekte.